心讲座苏晞TAVR术后抗栓治疗策略
TAVR术后出现血栓栓塞并发症的风险高，进行合理有效的抗栓治疗具有重要临床意义。那么，对于TAVR术后患者，如何权衡出血与缺血风险，临床如何用药，如何为患者制定个体化的抗栓策略？针对这些问题，来医院的苏晞教授结合循证证据给出了详尽解答。
TAVR术后抗栓治疗的目的在TAVR发展的早期，TAVR术后的抗栓治疗策略一般遵循外科手术抗栓策略。但循证证据表明，TAVR术后30天缺血性脑卒中事件发生率5%，1年发生率可达10%，TAVR术后患者发生血栓栓塞事件的高风险对TAVR术后的抗栓治疗提出了更多挑战。年STS/ACCTVT注册研究显示，在54,例TAVR手术的患者中，术后30天卒中发生率2.1%，大出血发生率4.3%，威胁生命的出血发生率4.1%。这些事件的发生，将会进一步增加患者的平均住院时间、致残率和死亡率。同时可以观察到，患者中同时具有缺血和出血的倾向，因此权衡出血与缺血风险，采取安全有效的抗栓手段对TAVR预后而言意义非凡。图1.STS/ACCTVT注册研究提示TAVR术后不良风险事件
RESOLVE和SAVORY注册研究纳入了例生物瓣膜置换术后无症状患者，螺旋CT检查报告中例患者（11.9%）被证实存在不同程度的瓣叶血栓。研究分析，人工瓣叶血栓形成机制主要与全身高凝状态、左心室射血分数低下、INR不达标、房颤及瓣膜自身因素有关。临床中可以通过MSCT观察并初步诊断瓣叶血栓，诊断标准为：
血流动力学恶化（平均跨瓣膜压差增加，新发或显著加重的中心性反流）；
瓣叶增厚、瓣叶运动减低；
对抗凝治疗反应良好。目前认为，不完全性内皮化是瓣叶血栓的重要发病机制，其可进一步引起TAVR术后血栓栓塞事件的发生，但不完全性内皮化的发生并不是患者发生血栓栓塞的唯一影响因素。TAVR术后发生心肌梗死方面，研究数据表明，40%~75%TAVR患者合并不同程度的稳定型冠心病，2%患者在TAVR术后1年内发生心肌梗死，此类人群需进行冠心病二级预防，应用抗凝或抗血小板治疗可能增加出血风险。Bern注册研究（图2）对例TAVR患者术后出血风险进行了评估分析，结果提示TAVR术后5年内出血事件发生率约31%，路径相关出血与非路径相关出血比例相当，而40%的非路径相关出血发生在TAVR术后30天以上，可推测路径相关出血与重大非路径相关出血是患者全因死亡的高危因素。因此，抗栓治疗的策略应建立在不增加患者出血事件的前提下进行制定。
图2.Bern注册研究中TAVR后出血事件
TAVR术后抗栓的指南推荐时至今日，TAVR术后最优化的抗栓策略仍尚未明确。研究报告指出，来自38个国家，个中心，超过70,例TAVR患者的术后抗栓治疗资料中，对于基线无抗凝指正及有抗凝指征者，抗栓策略皆不一致。尽管如此，国内外指南一致认为对于无需长期使用抗凝药物的患者而言，抗血小板治疗仍是目前主要的抗栓策略。ESC/EACTS瓣膜疾病管理指南推荐：对于无需抗凝治疗的患者，TAVR术DAPT3~6个月后终身单抗（SAPT）治疗（IIa，C）；有出血高风险患者建议TAVR术后仅SAPT治疗（IIb，C）；而对于有长期抗凝指征患者，外科或TAVR术后建议长期口服抗凝药（I，C）。年AHA/ACC瓣膜病管理指南推荐：对于需抗凝治疗且出血风险较低的患者，TAVR术后前3个月使用VKA进行抗凝治疗，并建议抗凝期间INR应至少达到2.5（IIb，B-NR）；TAVR术后6个月阿司匹林联合氯吡格雷可能是合理的，此后长期服用阿司匹林75~mgqd（IIb，C）。
《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识更新版》再次强调术后抗栓治疗的重要性，并提出权衡患者血栓风险和出血风险制定个体化抗栓方案。该共识指出，一般情况下，双联抗血小板治疗3~6个月后，终身单药抗血小板治疗；而对于发现有瓣膜血栓者，以及部分合并其他抗凝适应证的患者，应予以单纯抗凝治疗。TAVR术后抗栓策略的选择并非所有的TAVR术后患者都需要接受抗凝治疗
抗凝方面，RESOLVE和SAVORY注册研究中，对发现瓣叶血栓的患者分别予DAPT、VKA、NOAC，抗凝治疗后瓣叶运动程度改善，而DAPT组瓣叶运动障碍程度持续进展，因此推测抗凝治疗可以避免或降低瓣叶血栓的风险。FRANCE-TAVI研究的结果提示，术后口服抗凝药与术后瓣膜衰败发生率低独立相关。由此可见，抗凝治疗对TAVR术后的人工瓣膜具有积极保护作用。另一方面，PARTNERII研究显示：TAVR术后一年只有1%~2%的患者跨瓣膜压升高（＞10mmHg），可能存在瓣叶血栓和活动功能障碍，而为了1%~2%的风险对所有患者进行抗凝可能会大大增加出血风险；在研究中相较于非抗凝组，抗凝组有着更高的死亡率、卒中和出血风险。研究结果认为口服抗凝药物增加死亡风险，术后抗凝可以降低人工瓣膜功能障碍风险的46%，但一定程度上增加了出院后死亡风险，因此需要权衡患者净获益选择合适的抗栓策略。
对于具有抗凝指征的TAVR术后患者，联合抗血小板治疗将增加出血风险年一项比较术后单用华法林（VKA组）或华法林联合抗血小板药物治疗（MAT组）有效性和安全性的多中心、非随机对照研究结果显示，随访13个月间，在缺血性卒中、心肌梗死、心血管死亡事件发生率方面，VKA组与MAT组相比无显著差异；在大出血及出血发生率方面，VKA组明显少于MAT组。可见，对于有抗凝指征的患者，联合抗血小板治疗并不增加患者生存获益，反而将加大出血的风险。
POPular-TAVI研究是一项前瞻性随机、对照、开放标签的多中心临床研究，其队列B（共例具有长期抗凝指征的患者）的研究结果，已于年在美国ACC会议上发布。主要终点是1年时所有出血和非手术相关出血发生情况，次要终点是净临床获益的复合终点，包括心血管死亡、非手术相关出血、心肌梗死或1年时缺血性卒中的发生。主要终点分析为优效分析，次要终点分析为非劣效性分析。
结果显示，主要终点出血事件方面，单纯口服抗凝药（OAC）组患者所有出血事件发生率为21.7%，而OAC+氯吡格雷组发生率为34.6%；单纯OAC组非手术相关性出血事件发生率为21.7%，OAC+氯吡格雷组发生率为34.0%（图3）。
图3.POPular-TAVI研究B队列的主要终点结果
次要终点方面，包括心血管死亡、非手术相关出血、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点1，单纯OAC组发生率为31.2%，而OAC+氯吡格雷组发生率为45.5%，非劣效性满足标准，且优效显著。包括心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点2，单纯OAC组发生率为13.4%，而OAC+氯吡格雷组发生率为17.3%，非劣效性满足标准，但优效不显著。由此可见，非手术相关性出血是不良风险事件的重要组成，而联合服用氯吡格雷可能增加了出血事件的风险。总体来看，对于具有长期抗凝指征的患者在TVAR术后，与口服抗凝+氯吡格雷相比，单纯口服抗凝药可减少所有出血和非手术相关出血事件的发生，而在主要不良缺血性事件方面并不逊色。
对于TAVR没有抗凝指征的患者仍建议以抗血小板治疗为主GALILEO是一项开放标签、国际多中心随机对照试验，旨在比较TAVR术后基于抗凝（利伐沙班+ASA）与抗栓治疗（氯吡格雷+ASA）的临床结局。主要疗效终点包括死亡、中风、心肌梗死、血栓栓塞、症状性瓣膜血栓形成、深静脉血栓或肺动脉栓塞。主要安全性终点为VARC-2定义的大出血、致残或危及生命的出血事件。结果显示，与双抗策略相比，基于利伐沙班的抗栓策略显著增加了全因死亡、血栓栓塞和严重出血事件的发生率；出于对患者安全的考虑，数据安全监测委员会已建议该项研究于年8月提前终止。
GALILEO-4D是GALILEO主试验研究者发起的影像学亚研究，旨在比较TAVR术后基于抗凝及抗血小板策略预防亚临床瓣叶血栓形成方面的作用。结果显示，与抗血小板组相比，利伐沙班抗凝组主要终点事件（至少有一个瓣膜瓣叶运动减弱3级或以上）发生率低（2.1%vs.10.9%），而次要终点事件（瓣叶增厚）发生率也降低（12.4%vs.32.4%），因此对于TAVR术后没有明确长期抗凝指征的患者，口服利伐沙班预防90天亚临床瓣叶运动减弱方面更有效。但鉴于GALILEO的不良结果，仍不推荐将此项研究推行于临床。目前，TAVR术后多以双联抗血小板（DAPT）为主流抗栓策略，但在多个单药抗血小板（SAPT）的头对头研究中，DAPT并未明显减少卒中、心血管事件及死亡的发生率，并在一定程度上加大了出血风险。另一方面，SAPT在全因死亡、心血管死亡、MACE事件、危及生命的重大出血事件方面与DAPT表现相当的同时，TAVR术后接受SAPT治疗的患者具有更少的心血管并发症，但是SAPT是否会增加亚临床血栓形成，从而增加血栓相关的瓣膜功能障碍还不得而知。
总结TAVR术后DAPT是经验性推荐，对于血栓形成机制的治疗并非最佳，抗凝治疗被非直接的有效数据证实是有效的备选方案；因此，在未明确最佳方案之前，仍应强调制定个体化的最佳抗栓方案。TAVR术后应用抗血小板还是抗凝药物？哪种可以获得更大的净获益？仍未有定论，还有待进一步探究。而TAVR术后SAPT相对DAPT并不增加血栓事件的发生率，且在出血事件的预防方面更有优势，因此在出血高危患者中目前更推荐使用SAPT。文章来源
东北心血管病线上论坛（eNCF）
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