PEGASUSTIMI54研究解读既

ACC.15《门诊》杂志深度报道

　　■　MARCH14-16,

　　■　SANDIEGO,CALIFORNIA

　　年美国心脏病学会年会（ACC）于3月14日～16日在美国圣迭戈召开，期间公布的PEGASUSTIMI54研究结果无疑引人 　　急性冠脉事件的病理生理学关键因素之一是血小板激活。阿司匹林能够使既往有心梗病史的患者发生缺血事件的风险降低。研究显示，阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂，也就是所谓的双联抗血小板治疗（DAPT），能够进一步降低ACS患者的缺血事件风险。新一代P2Y12受体拮抗剂，具有效果更强变异性更小的特点，其有效性显著高于氯吡格雷，进一步证明了这类患者应用力度更强的抗血小板治疗的重要性。

　　APOLLO-HELICON研究分析指出既往有MI的患者在MI后一年内再发心血管事件的风险最高：近五分之一的患者将会出现MI，卒中或死于心血管事件。APOLLO四国分析指出，患者在MI一年以后仍属于再发心血管事件的高危人群：约五分之一的患者在MI后的第1年内没有发生心血管事件，但在随后的3年内会出现MI，卒中或死亡。APOLLO-HORUS，APOLLO-CALIBER研究中和PEGASUS-TIMI54研究的患者是临床特征相仿的患者，心血管事件的风险也相仿。这些数据均提示，既往有MI的患者长期的致残率和致死率均明显增高，这类患者迫切需要更好的治疗策略。因此，PEGASUS-TIMI54研究旨在评价替格瑞洛联合阿司匹林治疗既往1～3年内有过MI病史患者的有效性和安全性。

二、PEGASUS研究设计

　　PEGASUS-TIMI54是一个随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心临床研究，该研究纳入约21,例患者，患者入组前1～3年曾有自发性心梗，且伴有至少1个动脉粥样硬化性血栓形成高危因素（年龄≥65岁、既往2次心梗、多支冠脉病变或慢性终末期肾功能不全）。纳入这些患者的意义在于，这部分人群有较高的再发事件危险，探索新的长期治疗策略对此高危人群尤为迫切。PEGASUS-TIMI54研究目的是评估替格瑞洛联合低剂量阿司匹林对于既往有过自发MI的稳定性冠心病患者治疗的有效性和安全性。研究的主要假设是标准治疗加用替格瑞洛将会减少长期随访时主要心血管不良事件的发生。PEGASUS-TIMI54研究将受试者按1∶1∶1随机分为3组，分别给予替格瑞洛90mgbid、60mgbid或安慰剂治疗，研究中的所有患者同时推荐给予包括阿司匹林＜mg/d在内的标准二级预防治疗。其中，替格瑞洛90mgbid已在PLATO研究中被证实是合理的剂量。同时，研究者也考虑到在长期治疗中，需抗血小板药物的剂量可能低于急性期，因而设置替格瑞洛60mgbid的小剂量组。根据药动学和药效学，替格瑞洛这一剂量的血小板抑制作用弱于90mgbid，但强于氯吡格雷75mg/d，并有更小的变异性。由于研究人群为稳定性冠心病，因而PEGASUS-TIMI54研究未给予受试者负荷剂量的抗血小板治疗。受试者第1年每4个月随访1次，之后每半年随访。试验计划到个患者确定达到主要终点时或者最后一个随机入组的患者随访至少12个月时截止。

　　PEGASUS-TIMI54研究的主要终点为心血管死亡、心梗或卒中的复合终点，次要终点包括心血管死亡和全因死亡。其他疗效终点还包括心血管死亡、冠脉或脑血管动脉血栓形成住院复合终点；冠心病死亡、心梗或卒中复合终点；冠脉支架血栓形成；欧洲5维健康量表（EQ-5D）测定的生活质量等。主要安全性终点为TIMI、PLATO、GUSTO定义的出血以及国际血栓形成和溶血学会（ISTH）分级系统的大出血和小出血等。安全性必须由现场报道的不良事件（AEs）的标准认定和安全实验室的中心测量评估。

　　研究样本量是根据既往类似人群安慰剂组主要终点年事件发生率3.5％的假定设计的，替格瑞洛90mg组的相对危险降低目标为20％，60mg组为19％。

三、研究结果公布

　　主要复合终点，90mg替格瑞洛组为7.85％，60mg组为7.77％，安慰剂组为9.04％（90mg组vs.安慰剂的危险比0.85；95％可信区间0.75～0.96；P＝0.；60mg替格瑞洛vs.安慰剂的危险比0.84；95％可信区间0.74～0.95；P＝0.，图1，表1）。TIMI主要出血率替格瑞洛高于安慰剂（90mg组2.6％，60mg组2.3％，安慰剂组1.06％，90mg组vs.安慰机组：危险比2.69；95％可信区间，1.96～3.7；60mg组vs.安慰剂组：危险比2.32；95％可信区间，1.68～3.21；P均＜0.，表2）；非致死性颅内出血或致死性出血三组间无差异（90mg组，60mg组，安慰剂组分别为0.63％，0.71％，0.60％）。

四、研究结果解读

　　替格瑞洛联合低剂量的阿司匹林能够降低既往MI的稳定性冠心病患者的心血管死亡，MI或卒中的风险。

　　既往的研究显示有MI病史的患者发生缺血事件的风险长期增加。在PEGASUS-TIMI54研究中，P2Y12受体拮抗剂联合低剂量阿司匹林在MI后1～3年的患者中明显降低了心血管死亡，MI或卒中的风险。替格瑞洛的获益在主要临床亚组之间是一致的，并且随着随访时间的延长，这种获益是累加的，无论是致死性还是非致死性主要终点均是一致的。

　　替格瑞洛不增加非致死性颅内出血或致死性出血。

　　本试验随访3年，严重或不可逆的出血在三组患者中均不到1％。然而，研究排除了最近出血，既往卒中，或需要口服抗凝药物的患者，因此，我们所观察到的长期服用替格瑞洛的安全性目前不能推广到其他出血风险高的人群。

　　两种剂量（60mg与90mg）的替格瑞洛总体有效性相似，但60mg的出血和其他副作用似乎较小。

　　治疗分析显示，两种剂量的替格瑞洛有效性相仿。但是，60mg组的出血和呼吸困难发生率均低于90mg组，因此，60mg组的停药比例也较低，安全性也更好。因此，尽管两组的差异并不显著，但60mg替格瑞洛组显示了更优越的获益—风险比。

五、与PLATO研究的比较

　　PEGASUS研究和PLATO研究均为替格瑞洛的随机、双盲、国际多中心大型临床研究，但PLATO研究的目标人群是因急性冠脉综合征收住入院的患者，入组了18,名患者，而PEGASUS研究的患者群是既往有MI病史的稳定性冠心病患者，入组了21,名患者，PEGASUS研究极大地丰富了替格瑞洛的研究证据。也证实了无论对于ACS患者还是既往心梗的稳定性冠心病患者，使用替格瑞洛相比标准治疗，均显著降低了MACE事件。

　　PLATO研究比较了替格瑞洛90mg，一天两次和氯吡格雷75mg，一天一次，联合阿司匹林治疗ACS患者的效果，而PEGASUS研究考虑到在长期治疗中，需抗血小板药物的剂量可能低于急性期，因而设置了替格瑞洛60mgbid的小剂量组，结果显示无论是60mg还是90mg均达到主要研究终点，且没有发现任何预期之外的安全性问题。

　　对于双联抗血小板药物的治疗时长，PLATO研究已经证实替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势30天即可显现，12个月内持续增加，提示随着治疗时间的延长，替格瑞洛的获益会进一步增加。而PEGASUS研究的结果，则证实了对于既往心梗的稳定性冠心病患者，其中出血风险较低的人群，长达3年使用替格瑞洛是能够获益的。

六、与氯吡格雷的比较

　　格瑞洛双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取，是一种可逆性结合、直接作用的P2Y12受体拮抗剂，是完全不同于噻吩并吡啶类的药物。它不是前体药物，不需要代谢激活，迅速产生抗血小板效果（30分钟起效，2小时达峰），在个体间的变异性很低。和噻吩并吡啶类相比，可逆性结合使得它可以更快地终止激活，因此出血风险也也较小。。

　　关于稳定性冠心病，氯吡格雷CHARISMA研究对于患有血管疾病或存在动脉粥样硬化多重危险因素的患者（即相对稳定的冠心病患者），氯吡格雷和阿司匹林相比不降低MACE（6.8％vs.7.3％，P＝0.22）。

　　关于既往有心梗的患者，CAPPRIE研究中，既往有心梗史的患者，氯吡格雷相比阿司匹林也没有降低事件率［5.87％vs6.25％，95CI(–5.2–18.6)，CAPRIEsteering 　　PEGASUS研究则证实90mg和60mg的替格瑞洛和阿司匹林相比，均能够显著降低既往1～3年内有MI病史的稳定性冠心病患者的MACE。（7.85％vs7.77％vs9.04％，90mg组vs.安慰剂的危险比0.85；95％可信区间0.75～0.96；P＝0.；60mg替格瑞洛vs.安慰剂的危险比0.84；95％可信区间0.74～0.95；P＝0.）。

　　关于治疗时长，氯吡格雷说明书表述为“治疗3个月后，收益不再进一步扩大，但出血风险持续存在”（数据来自于Cure研究）。以噻吩吡啶为基础的DAPT研究虽然证实对于PCI患者，更长的使用时间可能带来获益，但中重度出血增加，同时死亡的增加达到了临界显著性（2.0％vs1.5％，95％CI1.00～1.85，Ｐ＝0.05）。

　　PEGASUS研究则证实，90mg和60mg的替格瑞洛，更长的使用时间可以带来更多获益，虽然TIMI主要出血率有差异（90mg组2.6％，60mg组2.3％，安慰剂组1.06％，90mg组vs安慰机组：危险比2.69；95％可信区间，1.96～3.7；60mg组vs安慰剂组：危险比2.32；95％可信区间，1.68～3.21；P均＜0.）；但是非致死性颅内出血或致死性出血无差异（90mg组，60mg组，安慰剂组分别为0.63％，0.71％，0.60％），因此，对于既往MI的稳定冠心病患者，评估出血风险较低的人群，推荐替格瑞洛使用时长可长达3年。

　　PEGASUS研究结果显示对于既往MI病史的稳定冠心病患者，无论是有效性还是安全性，替格瑞洛均显著优于氯吡格雷。之所以有这样的差异，是源于替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类，是直接作用的P2Y12受体拮抗剂，双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取，区别于噻吩吡啶类氯吡格雷。同时，替格瑞洛与P2Y12受体是可逆结合，所以疗效增强的同时，出血风险并无显著增加。

七、结论与临床建议

　　对于出血风险较小的既往心梗的稳定性冠心病患者，应延长新型抗血小板药物替格瑞洛的使用期限。

　　双联抗血小板药物治疗时长，可长达3年。

　　对于稳定性冠心病患者，对于既往心梗患者，对于双联抗血小板药物治疗的时长，新旧抗血小板药物的表现是完全不同的。从剂量的角度，60mg作为替格瑞洛的一个新的剂量类型，有望在更多人群中应用并带来获益。

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