不稳定性心绞痛(unstableangina,UA)在急性冠脉综合征中所占比例为42.7%[1],是介于急性心肌梗死和稳定性心绞痛之间的一组心绞痛综合征,住院期间病死率可达5%,心肌梗死的发病率可达10%[2]。支架植入是主要的应对策略,但干预血管仅占全身血管的五百万分之一[3],支架术仅是缓解了心脏血管的局部狭窄问题,但是全身的动脉粥样硬化仍在进展,此外支架后再狭窄等也是此类患者面临的重要问题,因此以全身动脉血管为靶点是抗动脉粥样硬化和治疗冠心病的关键。
中医药干预在改善冠状动脉侧支循环,改善炎症,稳定斑块,保护血管内皮功能,防治支架后再狭窄,保护心肌缺血后再灌注等方面有一定的优势[4]。但目前中医药的疗效评价方法或沿用传统中医症状改变,或借鉴现代医学中病因学、病理损害、生化等疗效指标,由于评价方法的不同,会引起结论的差异,难以全面地反映中医药的临床疗效。病证结合的疗效评价模式主要指西医辨病和中医辨证相结合,既符合中医药发展的规律,又符合国际公认的疗效评价标准。而基于Markov模型的疗效评价方法不仅可预测干预措施的近、远期疗效及患者的综合健康状态,而且可模拟疾病的动态变化。因此,笔者采用以Markov模型为基础的病证结合疗效评价模式探索中西医综合干预UA支架术后气虚血瘀证患者的远期疗效。
资料与方法
结果
1诊断标准
1.1UA诊断标准参照2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的
《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[5]。分为:(1)静息性心绞痛:心绞痛发作在休息时,并且持续时间通常在20min以上;(2)初发心绞痛:1个月内新发心绞痛,可表现为自发性发作与劳力性发作并存,疼痛分级在Ⅲ级以上;(3)恶化劳力型心绞痛:既往有心绞痛病史,近1个月内心绞痛恶化加重,发作次数频繁、时间延长或痛阈降低(心绞痛分级至少增加1级,或至少达到Ⅲ级)。
1.2气虚血瘀证辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]:主症:胸闷、气短。次症:气短,身疲,乏力,自汗,懒言。舌象、脉象:舌质淡黯、紫黯或有瘀点瘀斑;脉细弱或沉涩。具备主症和次症至少2项,结合舌、脉象,即可诊断。
2纳入及排除标准纳入标准:(1)符合诊断标准;(2)年龄40~75岁;(3)冠状动脉介入治疗成功者[靶血管完全血运重建(thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI)3级];(4)签署知情同意书。排除标准:(1)合并严重肝、肾、造血、神经系统等疾病及精神病、恶性肿瘤患者;(2)患者拒绝签署知情同意书,或估计依从性较差,随访可能性差者;(3)妊娠期或哺乳期妇女;(4)参加其他研究者;(5)介入治疗成功后需持续机械辅助性治疗的患者。
3一般资料研究对象为2008年5月—2009年6月于中医院等13医院因UA成功进行支架术后的504例患者。按随机数字表法分为治疗组(259例)、对照组(245例)。对照组根据《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[5]给予西医现代化标准治疗,包括抗缺血(硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂)、抗血小板聚集(阿司匹林和/或氯吡格雷)、抗凝(肝素或低分子肝素)及稳定斑块(他汀类药物),并根据合并症如心衰、心律失常、低血压休克等,给予对症处理;治疗组在西医常规干预基础上,加服具有益气和血功效的心悦胶囊(0.3g/粒,含西洋参叶皂苷50mg,吉林省集安益盛药业股份有限公司,生产批号:Z20030073)和具有活血化瘀、通脉止痛之功的复方川芎胶囊(0.3g/粒,由川芎、当归两味药组成,山东凤凰制药股份有限公司,生产批号:0802205)各2粒,3次/天,连续6个月或出现终点事件。治疗组和对照组的一般资料比较有可比性,见表1。
4观察项目方法
4.1状态划分根据UA支架术后患者演变和Markov模型的构建原理,本研究选取血运重建、非致命性心肌梗死、非致命性中风、全因死亡4种状态作为转归。患者既可以在某种状态保持不变,也可以转移到其他状态,通过不同干预措施相互转化,全因死亡为吸收态(即无法向其他状态转移),具体转化见图1。
4.2转移概率和周期的确定转移概率是指患者在一个循环周期从一个状态转移到其他状态的可能性,其准确与否直接关系着模型的稳定和结果的变化。转移概率与研究周期和期限有一定关系,本研究周期为0.5年,期限是20年(即40个周期)。其中Markov状态转移概率估计主要通过研究人群终点指标的发生率获得,并转化为转移概率。对于难以通过本研究人群获得的数据,借鉴同质的国内外文献资料,主要包括lescolinterventionpreventionstudy(LIPS)、thetrialtoassessimprovementintherapeuticoutcomesbyoptimizingplateletinhibitionwithprasugrel-throm-bolysisinmyocardialinfarction(TRITON-TIMI)、thestrategictranscatheterevaluationofnewthera-pies(STENT)、controlledabciximabanddeviceinves-tigationtolowerlateangioplastycomplications(CADILAC)研究[7-11]。两组的转移概率见表2。
4.3健康效用值的估计本研究基础健康效用
值主要参考研究人群同质的欧洲五维健康量表(Euro-peanQualityofLife-5Dimensions,EQ-5D),从而确定质量调整生命年(quality-adjustedlifeyears,QALYs)进行比较[12]。QALYs是健康效用值与生存年数的乘积,反映了在疾病状态下或干预后剩余的经过折算的健康寿命年,1个QALY相当于1个健康生存年。在每种状态下,假定血运重建后患者的效用值等同于稳定性冠心病的效用值,为0.820±0.015[13,14],1年内由于心肌梗死导致的效用值下降0.12,中风导致的效用值下降0.27[15]。但1年后参考瑞典患者相关研究的健康效用值,心梗后患者的健康效用值相对稳定性冠心病下降0.05,血运重建下降0.03[16],对于合并病变的状态以较为严重的状态作为效用值估计的基线,例如中风后患者患有心衰仍在中风后状态,因为中风后的症状要比心衰的症状更为严重[17]。非致命性中风1年以后的效用值为0.68±0.18[18],考虑到治疗组、对照组的人口学基线可比,我们假设两组1年后的健康效用值等同,见表3。
4.4增量敏感性分析(图2)为了验证模型所用参数的不确定性,笔者对模型影响较大的变量进行一维的敏感性分析(图2),影响较大的变量依次为治疗组血运重建到全因死亡的转移概率、对照组血运重建到全因死亡的转移概率、治疗组血运重建的效用值、治疗组血运重建到非致命性心肌梗死的转移概率。但在其他变量不变的前提下,在本研究的取值范围内,以上任一变量变化,均没有对研究结果造成影响,因此本研究Markov模型较为稳定。
1UA支架术后患者的疾病转归(图3-6)经过Markov模型20年的预测,治疗组血运重建、非致命性心肌梗死、非致命性中风、全因死亡的累积转移概率分别为56.65%、6.53%、5.16%、31.66%;对照组血运重建、非致命性心肌梗死、非致命性中风、全因死亡的累积转移概率分别为55.31%、6.87%、5.25%、32.57%。具体曲线变化见图3、4。由图3、4得出,治疗组血运重建累积转移概率的曲线变化和对照组比较,下降较为缓和;治疗组非致命性心梗和非致命性中风的累积转移概率较低,且两者较为接近,而对照组非致命性心梗的累积转移概率高于非致命性中风。治疗组8年的全因死亡累积转移概率为11.53%。图5、6分别为治疗组和对照组的生存曲线图,由两组的生存曲线可以看出,第20年治疗组和对照组生存概率分别为68.34%、67.43%,由此推测出两组的全因死亡累积转移概率分别为31.66%、32.57%。通过治疗组和对照组比较,生存概率增加了0.9%,全因死亡概率下降了0.9%。
2UA支架术后患者人均累积QALYs比较(图7、8)经过Markov模型10年的预测,治疗组和对照组10年累积QALYs分别为6.94、6.91;20年的预测,治疗组和对照组人均累积获得的QALYs分别为12.95、12.84,与对照组比较,治疗组获得的人均累积QALYs的增量为0.11。两组人均累积QALYs20年曲线变化见图7、8。从图中可知,治疗组和对照组人均累积QALYs随时间逐年递增,但治疗组的曲线变化比对照组要陡峭,直观地反映了治疗组人均累积QALYs高于对照组。
讨论
心悦胶囊,具有益气和血之功效,现代研究具有抗心肌缺血、调节脂质代谢、抗氧化应激损伤等作用[19];复方川芎胶囊,有活血化瘀、通脉止痛的之功,现代药理可以改善大鼠及犬急性心肌缺血和心肌梗死的程度,降低心肌耗氧量,增加冠脉流量,抑制血小板聚集和血栓形成[20]。两者联合应用于UA支架术后气虚血瘀证患者,共同发挥益气活血的功效。
目前国内外报道的临床研究多以近期疗效作为临床疗效评价的标准,但对于多数慢性病远期临床疗效的评价标准较少。如何选择一种比较客观、实际的预测方法对目前一些治疗方法的评价和推广普及有十分重要的意义。中医药的疗效评价应该既要符合证候变化,又要体现疾病的预后和转归。本研究通过益气活血中药联合西医常规干预与西医常规干预UA支架术后气虚血瘀证患者20年不良心血管事件转移概率和人均累积QALYs预测分析的结果比较,益气活血中药可以降低UA支架术后气虚血瘀证患者20年全因死亡、非致命性心梗、非致命性中风不良心血管事件的发生概率,获得更多的人均累积QALYs,发现益气活血中药可以改善UA支架术后气虚血瘀证患者的远期临床疗效。
HochmanJS等[21]和BodenWE等[22]通过对冠心病患者随访,认为支架术并不能降低患者再次血运重建、心肌梗死等主要心血管事件的发生率。冠心病是全身血管的病变,介入治疗处理的血管只占全身血管的五百万分之一,虽然支架术缓解了心脏血管的局部狭窄问题,但是全身血管的动脉粥样硬化仍在进展,中药制剂[23-26]证实不仅能够预防和治疗再狭窄,而且可以明显改善预后。本研究中益气活血中药联合西医常规干预UA支架后患者1年终点事件和20年预测的终点事件的发生率证实了益气活血中药联合西医常规干预对近、远期预后有一定的疗效优势。经过Markov模型20年的预测,治疗组和对照组人均累积获得的QALYs分别为12.95、12.84,治疗组较对照组人均累积QALYs的增量为0.11,因此益气活血中药联合西医常规干预和西医常规干预相比,有明显的疗效优势。此外,治疗组和对照组10年累积QALYs分别为6.94、6.91,和ScuffhamPA等[27]、WagnerM等[28]同期研究10年人均累积QALYs相一致,进一步证实了结果的可信度。
传统医学“证”的疗效评价和病证结合疗效评价方法相比,存在一定的主观性,不同的医生可能有不同的评价标准,没有量化或客观的证据,不利于开展多中心、大样本的临床研究,所以难以提供公认的疗效评价标准;现代医学的临床疗效评价多侧重于实验室检查等客观指标的改善,但是中医学和现代医学构建体系截然不同,中医的精髓为辨证论治,和病证结合疗效评价方法相比,用现代医学的指标评价中医疗效,并不能真正的体现中医药的疗效优势,存在一定的片面性,难以说明中医药的真实疗效。以Markov模型为基础的益气活血中药联合西医常规干预的疗效评价方法,以QALYs为衡量标准,既能体现量表为代表的症状的改善,更加客观地体现中医症状、主证的变化,又能涵盖现代医学临床终点指标的变化,更主要的是动态地衡量疾病的变化规律,了解干预措施在不同阶段的疗效优势比较,而且通过预测分析,对于可行性受限制的长期随访资料进行预测比较,进而体现中医药远期的疗效优势。
当然Markov模型在本研究中应用也有一定的局限性,例如UA支架术后患者的状态划分不能完全贴切临床事件的发生,笔者尽量选取比较常见的临床事件作为Markov模型状态划分的依据。总之,根据Markov模型对状态转移概率和人均累积QALYs20年的预测结果,益气活血中药联合西医常规干预UA支架术后患者的疗效优于西医常规干预,进而说明了益气活血中药可以改善UA支架术后气虚血瘀患者的远期疗效。
[致谢:本文作者在此诚挚地感谢参与此次研究的以下单位(人员)所做的贡献:医院(徐浩);首都医院(吕树铮);首都医院(李田昌);医院(王显);辽医院(杨关林);医院(陈立典);天津中医院(毛静远);医院(李瑞杰);首都医院(刘红旭);医院(陆曙);上海医院(葛均波);医院(尤士杰)]
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本文选自《中国中西医结合杂志》年4月第34卷第4期-
王承龙、史大卓、王强、王少丽著
本文仅供益盛药业医学、药学相关人员参考学习
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