冠心病合并房颤的抗栓策略

房颤患者的血栓富含纤维蛋白，类似于静脉血栓，因此中高危房颤患者需要口服抗凝剂(包括华法林或新型口服抗凝剂NOAC)以减少血栓栓塞事件。冠心病的血栓富含血小板，故需要长期接受抗血小板治疗以减少冠脉事件，特别是PCI术后患者，需要接受双联抗血小板药物治疗以降低支架内再狭窄、支架内血栓形成等不良心血管事件的风险。由于抗凝与抗血小板治疗不能相互取代，故冠心病合并房颤的患者需要联合应用抗凝抗血小板治疗，但这势必会显著增加出血风险。因此，如何权衡血栓栓塞和出血风险，使得风险获益比值降至最低是冠心病合并房颤患者抗栓治疗的关键。

冠心病合并心房颤动抗凝治疗的临床证据

单一抗血小板药物被推荐用于稳定型冠心病患者的二级预防，而口服抗凝药(OAC)对于预防房颤患者脑卒中的疗效要优于抗血小板药物。那么对于房颤合并稳定型冠心病患者，OAC代替抗血小板药物是否合理？对于高危缺血患者，OAC联用抗血小板治是否合理？

稳定型冠心病合并房颤

来自丹麦的队列研究[1]通过纳人例稳定性冠心病合并房颤的患者，以评价不同抗栓方案的临床效果。该研究发现与华法林单药方案相比，华法林联合阿司匹林或华法林联合氯吡格雷两种双联抗栓治疗方案在急性心肌梗死/冠心病死亡率和血栓栓塞事件发生率方面无显著差异，但双联抗栓方案显著增加了出血风险。CORONOR研究[2]通过前瞻性的纳入名稳定性冠心病合并房颤的门诊患者，评价华法林和华法林+抗血小板药物两种不同抗栓方案的临床效果。研究发现，在2年的随访期内，共发生51起BARC定义的≥3型的大出血事件(0.6％），大多数事件为BARC3a型出血，还有12起致命性出血(BARC5型)，54.9％为胃肠道出血；同时大出血显著增加死亡风险。与华法林单药治疗方案相比，华法林联合抗血小板的治疗方案显著增加出血风险，而心血管死亡、心肌梗死或者非出血性脑卒中的发生率在上述两种治疗方案中相似。基于以上研究。对于稳定性冠心病合并房颤患者，应当避免华法林+抗血小板药物联合抗栓方案。近年完成的COMPASS研究[3]是一项评价稳定性冠心病不同抗栓治疗方案临床效果的多中心随机双盲安慰剂对照研究，该研究纳入了名患者，患者被随机分配(1:1:1)接受利伐沙班(2.5mgBid)+阿司匹林(mgQd)、单独服用利伐沙班(5mgBid)以及单独服用阿司匹林(mgQd)。研究发现与单用阿司匹林相比，单用利伐沙班(5mgBid)并未显著的改善临床主要终点（心肌梗死、脑卒中、心血管死亡），小剂量的利伐沙班联合阿司匹林的抗栓治疗方案可以显著的减少主要临床终点，但会导致更多的出血事件发生，但颅内出血/其他重要脏器出血的风险相似。这一研究提示，对于稳定性冠心病患者，联合利伐沙班和阿司匹林的抗栓治疗方案可以在不増加内脏或其他重要脏器出血的前提下降低主要心血管事件，同时可以将死亡风险降低23%，但这一治疗方案并未推荐用于房颤患者用于预防脑卒中。对于单纯房颤患者，临床上常需要使用大剂量的利伐沙班（15mg/20mg）进行抗凝治疗。

ACS/PCI术后合并心房颤动

急性冠脉综合征（ACS）或冠脉支架植入（PCI）术后的患者常需要双联抗血小板治疗（DAPT）以预防支架内血栓和其他不良心血管事件的发生。三联抗栓治疗（抗凝联合DAPT）多年来一直是房颤合并ACS或PCI术后患者的治疗策略。然而，与单用华法林相比，三联抗栓治疗(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)使大出血和非大出血事件的发生率增加3倍。丹麦的国家注册研究提示，ACS或PCI术后的房颤患者，华法林联合氯吡格雷的双联抗栓治疗，在疗效和安全性方面均不劣于三联抗栓治疗。最近的随机对照研究表明，与三联抗栓相比，OAC联合P2Y2抑制剂的双联抗栓治疗方案能够在保证预防支架内血栓和不良心血管事件的前提下显著的降低出血风险。

WOEST研究[4]首次评价了双联抗栓治疗(华法林+氯吡格雷)在冠心病合并房颤患者PCI术后的有效性和安全性。该研究为开放、多中心、随机对照研究，共入选名患者，PCI术后将所有患者随机分成双联抗栓组(华法林+氯吡格雷)和三联抗栓组(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)。主要终点是PCI术后1年内的任何出血事件，次要终点是死亡、心肌梗死、脑卒中、靶血管血运重建和支架内血栓形成的复合终点，结果显示，双联抗栓组的出血事件发生率显著低于三联抗栓组(19.4％vs4.44％,P＜0.,)，双联抗栓组复合终点的发生率也显著低于三联抗栓组(11.1％vs17.6％，P=0.)。这项研究证实了PCI术后OAC联合氯吡格雷双联抗栓治疗的有效性和安全性。

PIONEERAF-PCI研究[5]是第一个比较PCI术的患者应用NOAC与维生素K拮抗剂的随机、对照、多中心临床试验，旨在评价利伐沙班联合DAPT的三联抗方案是否优于华法林为基础的三联抗栓方案。该研究将名PCI术后的房颤患者，接1:1:1随机分为三组：第1组患者接受利伐沙15mgQd+氯吡格需75mgQd，治疗12个月；第2组患者接受利伐沙班2.5mgBid+氯吡格雷75mgQd+阿司匹林75-mgQd治疗12个月；第3组为常规治疗组，华法林(INR控制在2.0-3.0)+氯吡格雷75mgQd+阿司匹林75mg-mgQd，治疗12个月。最终研究结果发现，主要安全性终点事件临床显著出血发生率分别为16.8％、18.0％和26.7％，差异有统计学意义，说明两种利伐沙班治疗策略均最著降低临床出血事件，而且减少剂量的三联疗法相对减少了出血风险，这种获益在DAPT使用时间内持续存在。以利伐沙班为基础的治疗策略在降低出血风险方面优于以华法林为基础的三联抗栓策略，且与INR值的稳定性无关。主要不良心血管事件（心血管相关死亡、心肌死或脑卒中）发生率分别为6.5％、5.6％、6.0％，差异无统计学意义。事后分析提示与传统三联抗栓治疗相比，以利伐沙班为基础的治疗策略能够减少由全因死亡和再住院(因心血管疾病和出血导致的再住院)组成的复合终点事件。从临床的安全性和操作可行性方面考虑，减少剂量的利伐沙班（15mg/d）联合P2Y12抑制剂可能成为房颤患者PCI术后抗栓治疗的一种选择。

RE-DUALPCI研究[6]是一项多中心、前瞻、开放标签的随机对照研究。该研究将名行PCI治疗的非瓣膜性房颤患者随机分为达比加群(mgBid)+P2Y12受体抗剂组，达比加群(mgBid)+P2Y12受体抑制剂组和华法林(INR2.0-3.0)+双联抗血小板药物组。平均随访时间为14个月，研究的主要终点为首次国际血栓与止血学会(ISTH)定义的大出血事件或临床相关的非大出血事件。研究结果显示，与传统的华法林三联治疗组相比，达比加群mg+P2Y12受体抑制剂组和达比加群mg+P2Y12受体抑制剂组使ISTH大出血和临床相关的非大出血事件绝对风险分别降低了11.5％和5.5％，并且所有血栓栓塞事件不劣于传统治疗组。该研究还发现，不管患者出血风险如何，与华法林三联抗栓治疗相比，达比加群双联治疗均可减少出血事件；同样，不管患者的脑卒中风险如何，达比加群治疗组均具有相似的临床有效性。

AUGUSTUS研究[7]是一项开放性，2×2双因素比较的临床试验，在房颤伴ACS和/或PCI且需要服用至少6个月P2Y12受体拮抗剂的患者中，比较阿哌沙班和VKA拮抗剂合用阿司匹林或安慰剂的安全性。研究的主要终点是ISTH定义的大出血事件或临床相关的非大出血事件。次要终点包括死亡或住院和缺血事件组成的复合终点事件。研究结果显示，两个随机化因素在主要终点和次要终点之间没有显著的交互作用。大出血事件或临床相关的非大出血事件在各组具有显著性差异(阿哌沙班组和VKA抗剂组分为10.5％和14.7%，P＜0.；阿司匹林组和安慰剂组分别为16.1％和9.0％，P＜0.)。与VKA组相比较，阿哌沙班组患者死亡或住院风险更低，而缺血事件发生率相似；而与安慰剂比较，阿司匹林组患者的死亡或住院和缺血事件风险相似。这项研究提示，对于房颤伴ACS和/或PCI患者，与VKA抗剂+阿司匹林+P2Y12抑制剂组成的三联抗栓治疗方案相比，由阿哌沙班和P2Y12抑制剂所构成的双联抗栓治疗方案，引起的出血和住院风险更低，而缺血事件风险没有差异。因此，NOAC目前应该常规的被推荐用于房颤合并ACS或PCI的患者。

ISAR-TRIPLE研究[8]主要评价在植入药物洗脱支架需要三联抗栓治疗的患者中缩短氯格雷的应用时间能否获得更好的临床效果。该项研究共纳入名同时服用阿司匹林和口服抗凝药的患者，将其随机分为氯吡格雷6周治疗组和氯吡格雷6个月治疗组。主要研究终点是由随访9个月过程中死亡、心肌梗死、确诊支架内血栓、脑卒中或TIMI大出血组成的复合终点。研究结果表明，两组在主要复合终点、次级缺血性复合终点(心源性死亡、心肌梗死、确诊支架内血栓和缺血性脑卒中)及TIMI严重出血方面均无明显差异。该项研究表明6周的三联抗栓治疗净临床结局不优于6个月的三联抗栓治疗。这些结果表明，医生在选择较短或较长三联抗栓治疗时，应当权衡缺血和出血风险。对缺血风险较高的患者可适当延长三联抗栓时程，在1～3个月内逐渐降级为双联治疗。

参考文献

[1]LAMBERTSM,GISLASONGH,LIPGY,etal.Antiplatelettherapyforstablecoronaryarterydiseaseinatrialfibrillationpatientstakinganoralanticoagulant:anationwidecohortstudy[J].Circulation,.(15)--.

[2]Tricot,Olivier,Deneve,etal.Incidence,Source,Determinants,andPrognosticImpactofMajorBleedinginOutpatientsWithStableCoronaryArteryDisease[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,.

[3]EIKELBOOMJW,CONNOLLYSJ,BOSCHJ,etal.RivaroxabanwithorwithoutAspirininStableCardiovascularDisease.[J].NewEnglandJournalofMedicine,,2(9):2-12.

[4]Dewilde,Willem,J,etal.Useofclopidogrelwithorwithoutaspirininpatientstakingoralanticoagulanttherapyandundergoingpercutaneouscoronaryintervention:anopen-label,randomised,controlledtrial.[J].Lancet,.

[5]KERNEISM,YEEMK,MEHRANR,etal.AssociationofInternationalNormalizedRatioStabilityandBleedingOut

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