冠心病患者肠道微生物群的变化

■文章·简介

标题：AlterationsofGutMicrobiomeinTibetanPatientsWithCoronaryHeartDisease

期刊：Frontiers

影响因子：4.

发表时间：年7月

摘要

冠心病与肠道微生物群密切相关，而肠道微生物群可能受到种族和环境的显著影响。关于生活在青藏高原的西藏冠心病患者肠道菌群的了解非常有限。本研究旨在探讨西藏冠心病患者肠道微生物组的变化及其与生理指标的关系。该研究对藏族的23名健康人（HT）、18名冠心病患者（CHD）和12名非狭窄性冠心病患者（NCHD）的粪便微生物群进行16S核糖体DNA（rDNA）分析，并对三组患者的生理指标进行测定。对39例CHD、9例NCHD、18例HT样本进行元基因组测序和KEGG功能分析，并对细菌群落结构、共现网络、和样本间的功能差异进行了评估。探讨了肠道微生物群与生理参数的关系，以更好地解释其发病机制。此外，初步研究了职业和家族遗传背景对西藏CHD患者肠道菌群的影响。

主要结果

01

三组肠道微生物的分类学改变

三组样品中HT组与其他组样品中心明显分离，提示微生物群落组成的变异可能影响其与冠心病的相关性。NCHD组的Simpson和Shannon指数明显高于HT组，而CHD组的Chao1指数曲线高于其他两组（图1）。

图1三组微生物的alpha多样性

HT组Dialister属和Bacteroidia纲的丰度显著高于CHD组，而Blautia、Desulfovibrio和succinivibrio在CHD组较高。CHD组瘤胃球菌属的丰度高于NCHD组。此外，NCHD组的Fusobacterium、Dorea、Blautia、Parabacteroides、Gemella和Filifactor属的LDA评分均高于HT组。在属水平上，三组肠道菌群以普氏菌（16.4%）、拟杆菌（9.4%）和粪杆菌(5.6%)为主。HT组普氏菌属和Dialister属的丰度高于CHD组和NCHD组。部分患者的网络结构更为复杂，NCHD组节点和连接最多，HT组最少。Faecalibacterium在HT组中的网络结构最丰富，而在CHD和NCHD组中的丰度较低。其中，普雷沃菌属是冠心病组中数量最多的属，拟杆菌属的数量在NCHD组中最多，而在HT组中几乎检测不到。这3个属与其他属的OTUs呈较强的负相关（图2）。

图2三组分类学变化

02

三组人群的肠道微生物的功能变化

CHD组中KO的丰富度（定义为每个受试者中检测到的KO的数量）显着高于HT组，但就KOShannon多样性而言并没有显着差异。通过PCoA评估肠道微生物区系的功能相似性，由于肠道菌群结构的不同，三组菌群的功能也不同（图3A-B）。使用STAMP进行Welcht检验，比较两组之间的二级和三级KEGG通路富集程度。与HT组相比，CHD组的2个二级通路，包括氨基酸代谢、全局和总览图，13个三级通路，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成、淀粉和蔗糖代谢、2-oxocarboxylic代谢、硫胺素的代谢减少，而抗坏血酸和藻酸盐代谢、花生四烯酸代谢和脂肪酸降解等3个三级通路增加。与HT组相比，NCHD组的3个三级通路的富集程度减少，包括NOD样受体信号传导通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化以及不饱和脂肪酸的生物合成，而另一些通路的富集有所增加，包括免疫疾病和碳水化合物代谢二级通路、糖酵解/糖异生、乙醛酸代谢和二羧酸代谢，这是7个升高的三级通路之一（图3C-D）。

图3三组之间肠道微生物的功能变化

03

生理指标、细菌类群变化与微生物功能的相关性

图4为组间差异显著的生理指标、细菌类群变化和微生物功能之间的Spearman相关系数。粪便和血浆脂多糖含量与白细胞含量呈显著正相关（图4A），与Firmicutes、Gammaproteobacteria、Blautia和Succinivibrio的丰度呈显著正相关（图4B）。

相比之下，粪便和血浆脂多糖（LPS）含量与载脂蛋白-A1（Apo-A1）、高密度脂蛋白（HDL）呈负相关（图4A），与菌体丰度呈负相关（图4B）。此外，粪便LPS与Diaister丰度呈负相关。这些细菌类群的变化与代谢功能相关的KEGG通路存在显著相关性，这些代谢功能包括氨基酸代谢、碳水化合物代谢、辅因子和维生素代谢、脂质代谢和能量代谢（图4C）。此外，在血浆或粪便脂多糖和白细胞中，氨基酸代谢与全局和总览图通路之间存在显著的负相关关系。

图4斯皮尔曼相关性热图

04

藏族人口的生活方式梯度

对这三组参与者的生活方式进行了调查。问卷内容包括体力活动、膳食摄入、吸烟、饮酒、职业、家族用药和疾病史（FamilyMedicalHistory，FMH）等因素。调查数据的对应分析（CA）显示了三组之间的生活方式差异。第一个CA维度（CA1）解释了36.2%的变异，且与生活方式差异显著相关。在CA1中，NCHD和CHD组与HT组存在差异（图5B），表明患者的生活方式存在显著差异。职业和家族病史两个变量对CA的前两个维度有重要贡献，并且与心脑血管疾病显著相关（图5C）。

图5基于生活方式调查的对应分析

因此，进一步探讨了微生物多样性、职业与FMH的关系。与其他职业相比，牧民中Lachnospira属和Dialister属的丰度较低，而Oscillospira属和Blautia属的丰度较高（图6A），说明牧民对肠道微生物组改变的耐受性阈值高于其他职业。按职业类型的分层分析显示，在三组不同人群中鉴定出6个有统计学差异的细菌属，包括Blautia、Dialister、Eubacterium、Roseburia、Ruminococcus和Oscillospira（图6B）。在冠心病家族史的人群中，假单胞菌属的丰度较低，而梭状芽孢杆菌属的丰度高于无家族史的人群（图6C）。研究还发现了在无家族史的人群中，Ruminococcus、Lactobacillus、Dorea三种细菌属在三组人群中的差异有统计学意义（图6D）。

图6不同职业和家庭病史对肠道微生物的影响

结论

研究发现，与HT组相比，CHD患者血液中三甲胺N-氧化物无变化，但脂多糖和白细胞显著增加，高密度脂蛋白降低。NCHD组肠道菌群香农指数显著高于HT组。Adonis分析表明，三组微生物的组成和功能均有明显的分离。Dialister属显著低于HT组，Blautia、Desulfovibrio、Succinivibrio在冠心病患者中的丰度显著高于HT组，且与脂多糖增加等生理指标显著相关。此外，虽然CHD组中脂肪酸降解和花生四烯酸代谢两种脂质代谢途径的基因富集增加，但精氨酸生物合成和组氨酸代谢等四种氨基酸代谢途径的基因富集减少。此外，职业和冠心病家族史被认为是危险因素，并影响了西藏人的肠道菌群。

参考文献：

LiuF,FanC,ZhangL,etal.AlterationsofGutMicrobiomeinTibetanPatientsWithCoronaryHeartDisease.FrontCellInfectMicrobiol.;10:.PublishedJul23.doi:10./fcimb..00

最后：

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