抗血小板治疗药物转换及延长DAPT策略冠

抗血小板治疗策略的制定应根据患者实际情况，综合评价出血、缺血风险；如何平衡出血和缺血风险，合理调整药物选择及应用剂量，是广大临床医师在临床实践中面临的重要问题，在保证缺血获益的同时，最大化降低出血风险亦成为DAPT治疗策略制定中的一大挑战。近日，由医院韩雅玲院士牵头，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会联合制定的《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》[1]（以下简称“共识”）正式发布！该共识的发布具有重要的临床指导意义，对临床实践中的药物转换及DAPT治疗时长等问题进行了明确推荐，为推动我国DAPT治疗规范化做出了巨大贡献。

P2Y12受体抑制剂的转换

P2Y12受体抑制剂可有效阻碍二磷酸腺苷（ADP）与血小板表面受体结合，减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应，[2]发挥抗栓治疗的作用。目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为替格瑞洛与氯吡格雷。考虑到不同的冠心病患者缺血事件发生风险不同，以及ACS或PCI术后最初几周内较高的血栓风险，P2Y12受体抑制剂转换的时机具有重要意义。[3]

年ESC发布的DAPT指南将住院期间的P2Y12受体抑制剂的转换定义为ACS急性期内的转换[4]。此次“共识”[1]亦将事件或手术后30d内定义为急性期/早期；事件或手术后30d以上定义为慢性期。在急性期内，血栓风险较高，强效P2Y12受体抑制剂的应用或许能为患者带来更多获益。PLATO研究侵入性治疗亚组分析显示，[5]与氯吡格雷相比，围术期替格瑞洛治疗患者的MACE事件发生率更低，支架血栓形成率也更低，而出血风险无明显差异，无论患者是否携带CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛在ACS患者中的疗效均优于氯吡格雷；同时，PLATO研究[6]中，约50%被随机分配到替格瑞洛组的患者曾接受过氯吡格雷治疗，也证明了替格瑞洛的疗效和安全性不受氯吡格雷服用史的影响。因此，此次“共识”建议[1]，对于需要转换为替格瑞洛的ACS急性期/早期患者，无需考虑原有抗血小板治疗方案，可即刻给予负荷剂量mg，继以维持剂量90mgbid治疗（Ⅰ类推荐）；而对于需要转换为氯吡格雷的急性期/早期患者，需在替格瑞洛末次给药24小时后，再给予氯吡格雷负荷剂量~mg，继以维持剂量（Ⅱb类推荐）。

而在慢性期内，同样需要根据患者实际情况，合理进行P2Y12受体抑制剂的转换。PEGASUS‐TIMI54研究中，[7]约1/3的患者在随机化时正在服用P2Y12受体抑制剂（大多为氯吡格雷），且治疗直接从维持剂量开始，未启用负荷剂量。基于此，“共识”建议[1]，对于需要转换为替格瑞洛的ACS慢性期患者，无需给予负荷剂量，可直接转换为替格瑞洛维持剂量（Ⅱb类推荐）；需要转换为氯吡格雷的ACS慢性期患者，则需在替格瑞洛末次给药24小时后，再给予氯吡格雷负荷剂量~mg，继以维持剂量（Ⅱb类推荐）。（图1）

图1.冠心病患者中替格瑞洛与氯吡格雷间的相互转换

血小板功能检测与基因分型指导下的DAPT治疗

替格瑞洛及氯吡格雷是当前国内常用的P2Y12受体抑制剂。其中，氯吡格雷抗血小板疗效的个体差异较大，部分患者表现出低反应或无反应（即氯吡格雷抵抗），该现象受细胞色素P酶基因（如CYP2C19）多态性影响［8］。氯吡格雷抵抗的患者服用常规剂量氯吡格雷无法达到预期的血小板抑制效果，与缺血事件风险增高相关［9］。替格瑞洛疗效不受CYP2C19基因多态性的影响［10］，研究显示CYP2C19功能缺失等位基因携带者应用替格瑞洛，在预防缺血终点事件方面比氯吡格雷更为有效，且两组大出血发生率相似［11］。因此，“共识”建议[1]对于具备高缺血风险因素（如ACS、多支弥漫病变合并糖尿病、≥3个支架置入、分叉病变置入2个支架、支架总长度60mm、慢性完全闭塞病变PCI、既往足够抗血小板治疗下出现支架内血栓）的患者可以进行血小板功能指导下的DAPT升阶治疗。

但值得注意的是，目前证据并不支持常规进行血小板功能和基因分型检测以指导抗血小板策略选择，共识仅推荐需要进行P2Y12受体抑制剂降阶治疗（从替格瑞洛转换至氯吡格雷）时，可依据临床判断进行，也可在血小板功能测定或CYP2C19基因分型检测的指导下进行。（Ⅱb类推荐）

延长DAPT治疗策略的制定

12个月疗程的DAPT，近十余年来一直都是ACS患者PCI术后抗血小板治疗的标准疗程，但不同患者的具体疗程应根据其缺血、出血风险评分进行个体化调整。[1]DAPT研究［12］表明，接受PCI的患者延长DAPT超过12个月可降低缺血事件发生率和支架血栓形成风险，延长DAPT的临床获益在心肌梗死患者中更显著；PEGASUS‐TIMI54研究[7]结果同样提示，对于合并有高危缺血风险的患者，基于替格瑞洛的DAPT均可降低3年内MACE事件。

因此，在CCS患者的DAPT治疗策略中，“共识”建议，[1]对于高缺血风险且无高出血风险的患者，应考虑阿司匹林联合第二种抗栓药进行长期二级预防（Ⅱa类推荐）；对于至少具有一项重度缺血风险且无高出血风险的患者，可阿司匹林联合第二种抗栓药进行长期二级预防（Ⅱb类推荐）；

在ACS患者的DAPT治疗策略中，“共识”建议，[1]对于既往有心肌梗死病史且存在高缺血风险的患者，若12个月内耐受DAPT且无出血并发症，可考虑在阿司匹林基础上给予替格瑞洛60mgbid的延长DAPT方案，最长可达36个月（Ⅱb类推荐）。

总而言之，对于心内科冠心病患者，抗血小板治疗方案的制定及调整应考虑到患者的疾病表现、治疗方式、缺血出血风险等多种因素，实施个体化治疗，并在保证有效减少患者缺血事件发生的同时尽量降低出血风险。

总结

DAPT治疗策略制定的关键在于患者出血风险及缺血风险的评估、P2Y12受体抑制剂的种类和剂量选择、DAPT治疗时程的制定、患者个体情况的评估以及并发症的处理等，只有结合患者实际情况才能规范正确制定DAPT治疗策略，使患者获益最大化，出血风险最小化。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,,49(5):-.[2]WarnerTD,NylanderS,WhatlingC.Antiplatelettherapy:cyclooxygenaseinhibitionandtheuseofaspirinwithparticularregardtodualantiplatelettherapy[J].BrJClinPharmacol,,72(4):.DOI:10./j....x.[3]AngiolilloDJ,RolliniF,StoreyRF,etal.InternationalexpertconsensusonswitchingplateletP2Y(12)receptorinhibitingtherapies[J].Circulation,,(20):.DOI:10./CIRCULATIONAHA...[4]ValgimigliM,BuenoH,ByrneRA,etal.ESCfocusedupdateondualantiplatelettherapyincoronaryarterydiseasedevelopedincollaborationwithEACTS:TheTaskForcefordualantiplatelettherapyincoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andoftheEuropeanAssociationforCardioThoracicSurgery(EACTS)[J].EurHeartJ,,39(3):.DOI:10./eurheartj/ehx.[5]CannonCP,HarringtonRA,JamesS,etal.Comparisonofticagrelorwithclopidogrelinpatientswithaplannedinvasivestrategyforacutecoronarysyndromes(PLATO):arandomiseddoubleblindstudy[J].Lancet,,():.DOI:10./S(09).[6]WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.Ticagrelorversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,,(11):.DOI:10./NEJMoa0907[7]BonacaMP,BhattDL,CohenM,etal.Longtermuseofticagrelorinpatientswithpriormyocardialinfarction[J].NEnglJMed,,(19):17910.DOI:10./NEJMoa.[8]CampoG,ValgimigliM,GemmatiD,etal.Poorresponsivenesstoclopidogrel:drugspecificorclasseffectmechanism?Evidencefromaclopidogreltoticlopidinecrossoverstudy[J].JAmCollCardiol,,50(12):.DOI:10./j.jacc..04..[9]CairnsJA,EikelboomJ.Clopidogrelresistance:moregristforthemill[J].JAmCollCardiol,,51(20):.DOI:10./j.jacc..01..[10]StoreyRF,HustedS,HarringtonRA,etal.InhibitionofplateletaggregationbyAZD,areversibleoralP2Y12receptorantagonist,

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