磁共振灌注与血流储备分数指导冠心病治疗的

摘要

背景：在稳定型心绞痛患者中，通常采用两种策略来指导血运重建：一种是心肌灌注心血管磁共振成像（MRI），另一种是有创血管造影和血流储备分数（FFR）测定。对于心脏主要不良事件，基于心血管MRI的策略是否不劣于基于FFR的策略尚无定论。

方法：我们开展了一项非盲法、多中心的临床有效性试验，将例有≥2项心血管危险因素或者运动平板试验阳性的典型心绞痛患者随机分组，分别采用基于心血管MRI的策略或基于FFR的策略。对于缺血心肌达到至少6%的心血管MRI组患者或FFR≤0.8的FFR组患者，建议进行血运重建。主要复合终点包括1年内死亡、非致死性心肌梗死或靶血管血运重建。非劣性界值为6个百分点的风险差异。

结果：心血管MRI组患者中的例（40.5%）和FFR组例患者中的例（45.9%）符合推荐进行血运重建的标准（P=0.11）。与FFR组相比，心血管MRI组接受初次血运重建的患者较少（[35.7%]vs.[45.0%]，p=0.)。心血管MRI组例患者中的15例（3.6%）和FFR组例患者中的16例（3.7%）发生了主要终点事件（风险差异，-0.2个百分点；95%CI，-2.7-2.4），达到了非劣效性阈值。两组12个月时无心绞痛的患者百分比无显著差异（心血管MRI组49.2%，FFR组43.8%，p=0.21）。

结论：有冠心病危险因素的稳定型心绞痛患者中，心肌灌注心血管MRI组冠状动脉血运重建发生率低于FFR组，并且心血管MRI在心脏主要不良事件方面不劣于FFR（有英国国家卫生研究院Guys和St.Thomas生物医学研究中心等资助）。

前言

稳定型冠心病患者的治疗以减少危险因素、指南指导下的药物治疗以及血运重建（适用于有持续性症状或经证实缺血的患者）为基础。在有冠心病危险因素的有症状患者中，主要使用两种策略来确立诊断和指导治疗。第一种策略采用有创血管造影来观察冠心病的存在和分布，通过评估血流储备分数（FFR）为造影结果提供支持，指导确定是否需要后续血运重建治疗。

第二种策略采用无创功能负荷试验，随后对试验结果阳性的患者进行有创血管造影和血运重建。不同的国际指南就无创检测的建议不同。然而，这些指南也达成了以下共识：除非累及左冠脉动脉主干，否则应根据缺血检测结果确定是否应进行血运重建。

心肌灌注心血管磁共振成像（MRI）是一种用于检测冠心病的无创检查，与用于检测缺血的FFR具有高度一致性。与采用基于临床风险评估的检查相比，采用心血管MRI时，有创血管造影的发生率较低。然而，目前缺乏数据证明与基于有创血管造影的策略相比，基于心血管MRI的策略在指导冠状动脉血运重建方面的有效性。

我们假设，在心脏主要不良事件方面，基于心肌灌注心血管MRI的初步治疗策略不劣于基于有创血管造影和FFR的策略。

方法

试验设计和监管

心肌灌注CMRvs.血管造影和FFR指导稳定型冠心病患者治疗的比较（MR-INFORM）试验是在有稳定型心绞痛症状和冠心病危险因素的患者中开展的非盲法、研究者主导的国际性、多中心、有效性比较、非劣效性试验。

试验人群

本试验在英国、葡萄牙、德国和澳大利亚的16个研究中心纳入了患者（补充附录表S1）。纳入标准是年龄≥18岁，有典型心绞痛症状CCSⅡ级或Ⅲ级心绞痛，分级范围为Ⅰ-Ⅳ级，分级较高表示心绞痛对体力活动的限制较大），以及≥2项心血管危险因素（吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症，或者冠心病家族史）或运动平板试验结果阳性。在筛选患者之前并未系统性地加强心绞痛的药物治疗。

排除标准包括腺苷心肌灌注心血管MRI的禁忌症、心律失常（心房颤动或＞20次/分的频繁异位搏动）、已知左心室射血分数小于30%，纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅲ及或Ⅳ级心力衰竭（分级范围为Ⅰ-Ⅳ级，分级较高表示失能较严重）、既往接受过冠状动脉旁路移植术（CABG)、6个月内接受经皮冠状动脉介入术（PCI）或者估计肾小球滤过率小于30mL/[1.73m2.min]。

管理策略

患者按1:1的比例被随机分配至心血管MRI组（指南指导西阿德药物治疗和心肌灌注心血管MRI指导下的血运重建）或FFR族（指南指导下的药物治疗和有创血管造影+FFR测定指导下的血运重建）。随机化过程采用固定区组大小进行，按照研究中心分层，并在中心内按照性别进行分层。

如果技术上可行，FFR组患者的所有内径≥2.5mm并且狭窄严重程度≥40%的冠状动脉均接受了有创冠状动脉造影和FFR检查。完全闭塞被视为FFR阳性。

简而言之，在以-ug/(kg.min)速度进行长达6分钟的腺苷输入期间，在0.mmol/kg剂量的轧布醇（加乐显[Gadovist]，拜耳公司，德国勒沃库森）首次通过时评估了心肌灌注，10分钟后评估了静息灌注，并进行瘢痕成像。临床显著诱导缺血指的是累及以下任何部位：≥2个相邻节段、2个相邻切片或者单个跨壁节段（约6%的心肌）。

接受冠状动脉血运重建的所有患者均接受了双重抗血小板治疗。

如果出现持续性胸痛，则加强抗心绞痛治疗。对于有顽固症状的患者，根据责任医师的意见进行后续有创血管造影。

临床结局

主要结局是由12个月的心脏主要不良事件（全因死亡、非致死性心肌梗死或靶血管血运重建）构成的复合终点。将主要终点的各构成部分作为次要结局分别进行分析。

统计学分析

样本量是基于1年时预期将发生主要结局的患者百分比。根据血流储备分数vs.血管造影用于多支血管评价（FAME）试验，我们假设FFR组发生率为10%，非劣效性界值为6个百分点。在这些假设下，在2.5%的单侧显著性水平，例的样本量有至少80%的统计学功效证明心血管MRI指导下的策略不劣于FFR指导下的策略。考虑到10%的患者退出率，我们选择了例患者的样本量。本试验未进行中期分析。

主要分析是改良意向治疗分析，分析中仅包括有12个月时心脏主要不良事件的完整随访数据（定义为包括12个月时间点之前28天患者的事件进行填补，以此进行意向治疗分析，此项分析是作为敏感性分析。

在被随机分组的所有患者中利用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier方法进行了至第一起事件的发生事件（从随机分组至第一起心脏主要不良事件的发生时间）的分析。对主要疗效变量和所有次要疗效变量进行了描述性分析。

结果

基线特征、诊断程序和治疗

年12月2日至年8月8日，我们对总共例患者进行了纳入条件评估；其中例符合条件并被纳入试验。各研究中心的患者纳入数量见补充附录表S1；不符合条件的患者的排除原因见补充附录图S1。患者特征见表1.两组患者（心血管MRI组例患者和FFR组例患者）的能力、性别或就诊时的症状无显著差异。两组的基线药物治疗和危险因素也无显著差异。

表1.各试验组患者的基线特征。

例符合条件并被纳入试验的患者被随机分为心血管MRI组（N=）或FFR族（N=），评估了患者的人口学特点、合并症、心功能情况、危险因素以及用药情况。结果显示，两组患者年龄、性别或就诊时的症状无显著差异。两组的基线药物治疗和危险因素也无显著差异。

诊断检查结果和后续治疗策略见图1。心血管MRI组中心相关MRI结果异常（≥6%的心肌缺血）且初次血管造影结果阳性的患者百分比与FFR组中结果异常（FFR≤0.8）的患者百分比无显著差异：心血管MRI组例患者（40.5）和FFR组例患者（45.9%）（p=0.11）。心血管MRI组接受初次血运重建的患者百分比低于FFR组（[35.7%]vs.[45.0%]p=0.）。

图1.患者随机化和随访。

研究人员对例患者进行了纳入条件评估，其中例符合条件并被纳入试验。随机分成心血管MRI组（N=）和FFR组(N=）。在心血管MRI组中，当负荷灌注扫描显示临床显著诱导缺血时，初次血管MRI被视为阳性，临床显著诱导缺血指的是累积以下任何部位：≥2个相邻节段、2个相邻切片或者单个跨壁节段。心血管MRI组的初次血管造影照片有顾问医师目视解读为阳性或阴性。在心血管MRI组的例血管造影结果阳性患者中，67例有单支血管病变、58例有两支血管病变，59例有三支血管病变。在FFR组中，如果技术上可行，所有内径≥2.5mm并且狭窄严重程度≥40%的冠状动脉均接受了FFR检查。完全闭塞视为FFR阳性。建议对所有FFR≤0.8的血管进行血运重建。在FFR组的例血管造影阳性患者中，根据93次FFR探询，52例被分类为无血流动力学狭窄狭窄。在其余例患者中，例有单支血管病变，75例有两支血管病变，37例有三支血管病变。

随访

中位随访时间为天（四分位距，-）。血压和血脂水平相对于基线显著降低（补充附录表S2），两组无显著差异。1年后，与基线时相比，两组中接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗（基线时，心血管MRI组46.5%和FFR组44.2%vs.1年时，分别为53.3%和56.3%）和降脂治疗（基线时，心血管MRI组78.0%和FFR组77.2%vs.1年时，分别为87.4%和87.8%）的患者均增多。

主要结局

心血管MRI组例患者中的15例（3.6%）和FFR组例患者中的16例（3.7%）发生了主要终点事件（1年时的心脏主要不良事件）（风险差异，-0.2个百分点；95%CI-2.7-2.4；非劣效性界值，6个百分点）（表2）。在至第一起事件的发时间分析中，未分层分析中的风险比为0.96（95%CI，0.47-1.94；p=0.91），按照研究中心和性别分层的分析中的风险比为0.94（95%CI，0.46-1.92；p=0.87）。无事件生存期的Kaplan-Meier曲线见图2。

表2.主要和次要结局。

心血管MRI组例患者中的15例（3.6%）和FFR组例患者中的16例（3.7%）发生了主要终点事件（1年时的心脏主要不良事件）。

图2.无事件生存期的Kaplan-Meier分析。

图中显示心血管MRI组和FFR组为发生主要复合终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或靶血管血运重建）的生存患者的未校正Kaplan-Meier估计值。在未分层分析中，心血管MRI组发生主要终点事件HR为0.96。

次要和探索性结局

主要终点各构成部分的次要终点见表2，对死亡患者的详细描述补充附录表S4。按照初次检查结果和血运重建实施情况分类的事件发生数据见图3。从基线至1年时，两组的平均CCS分级均显著降低（补充附录表S5）。在心血管MRI组（49.2%）和FFR组（43.8%）之间，12个月后无心绞痛的患者百分比无显著差异（p=0.21）。

图3.主要终点事件。

图片显示分组、检查结果和所有事件的后续治疗。在初次检查结果阳性，但仍接受了指南指导下的药物治疗的患者中，共发生了5起事件：2起发生于在旁路手术等候名单上的心血管MRI组患者，2起发生于在旁路手术等候名单上的FFR组患者，1起发生于血运重建无效的FFR组慢性完全闭塞患者。

随访期间有31例并非试验方案进行的血管造影（心血管MRI组19例[4.2%的患者]和FFR组12例[2.6%的患者]，p=0.14），导致心血管MRI组（3例靶血管血运重建和5例非靶血管血运重建）和FFR组（7例靶血管血运重建和1例非靶血管血运重建）各有8例并非依照试验方案进行血运重建。

讨论

在MR-INFORM试验中我们发现，在有冠心病危险因素的稳定型心绞痛患者中，在主要终点（1年时的心脏主要不良事件)方面，利用心肌灌注心血管MRI指导患者初步治疗不劣于利用有创冠状动脉造影+血流储备分数指导初步治疗。与使用FFR相比，使用心血管MRI与显著较低的有创冠状动脉造影和冠状动脉血运重建发生率相关。

由于缺乏对诊断-治疗联合途径进行比较的证据，因此疑似冠心病患者的现行治疗指南将诊断策略与治疗策略分开。MR-INFORM试验比较了两种常用、定义明确且经过验证的标准化临床管理策略，从而弥补了这一知识缺口。本试验中使用的心血管MRI方法是现成的，可以在标准MRI系统上实施。

在患心绞痛、临床显著心肌缺血或血流动力学相关冠心病的患者中，血运重建术的益处存在争议。因此，MR-INFORM试验的一个局限性是未设立被随机分配接受药物治疗但未计划接受血运重建的第三组患者。

本试验最重要的局限性是1年时的终点事件发生率低于根据FAME试验（该试验仅纳入经证实有多支血管病变的患者）数据做出的预期。因而非劣效性界值相对于心脏主要不良事件发生率而言较大。因此，即便心血管MRI组的心脏主要不良事件发生率高达FFR组的2倍，我们仍将证明心血管MRI的非劣效性。但两组的实际发生率相似。

在本试验中，后续靶血管血运重建并不要求有缺血证据。这可能导致了一些偏倚，原因是介入心脏科医师对一种初次检查方式的信任程度可能超过对另一种检查方式的信任程度。同样，我们不能完全排除FFR组向血运重建发生的偏倚，因为从诊断操作转为治疗操作在该组中比较容易。

还应考虑到其他局限性。在筛选患者之前，我们并未系统性地加强心绞痛治疗，因此本实验可能纳入了通过调整药物即可实现无症状的患者。1年的随访期可能掩盖了两种策略之间的一些远期差异。患者人群主要是男性和白种人。本实验的结果不能外推到心肌缺血的其他检查方法，也不能外推到冠状动脉狭窄的功能意义的其他检查方法，原因是与心肌灌注心血管MRI相比存在诊断性能方面的差异。

总之，在有冠心病危险因素的稳定型心绞痛患者中，在12个月时的心脏主要不良事件方面，心肌灌注心血管MRI指导下的初始治疗策略不劣于有创血管造影+FFR策略。

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