学术荟萃曾建平射血分数保留的心力衰竭诊疗

来源：冠心病治疗时间：2021-5-14

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　　射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）在心衰中占50%或以上，且具有高度异质性，其在发病机制、治疗等方面均与射血分数下降的心衰（HFrEF）有所不同。近年来HFpEF受到广泛　　研究表明，HFpEF人群中存在明显性别差异，女性发病率高，女性与男性发病率为2：1，女性更容易发生心室肥厚和僵硬，这是HFpEF的病理学特征，这可能为指导有效的性别特异性预防策略提供重要的思路。与男性相比，女性心衰患者的年龄更大，体重指数（BMI）更高，射血分数（EF）更高，高血压、糖尿病和肾功能不全患病率更高。高血压是女性心衰最常见的危险因素，而冠状动脉疾病（CAD）是男性心衰的最主要危险因素。在对新发心衰的研究中，女性比男性更晚发生心衰，与HFrEF相比，更可能患有HFpEF。此外，房颤已被证明对女性发生HFpEF具有性别特异性的预测价值。

　　HFpEF的年轻患者（年龄≤55岁）更多是肥胖，非白种人男性，而年龄较大的HFpEF患者更多是白种人女性，其心房颤动，高血压和慢性肾病患病率较高。猝死是年轻患者中最常见的死亡方式。年龄≥85岁更多地死于非心血管原因。HFpEF患者营养不良风险升高与人群中心血管不良事件的风险增加相关。

二、病理生理机制

　　HFpEF的病因复杂，发病的病理生理机制有两个模型：经典模型和新兴模型。经典模型认为压力负荷导致左心室向心性肥厚、纤维化重构和舒张功能不全，最终引起全心重构和心功能不全。新兴模型则认为促炎性共存疾病如高血压、肥胖、糖尿病、代谢综合征、慢性阻塞性肺疾病、吸烟和缺铁等导致了系统性微血管内皮炎症，全心和骨骼肌的炎症及纤维化；同时，促炎性共存疾病也引起氧化应激的增加，限制了NO-cGMP通路，促进了心肌肥厚和心肌僵硬度；最后，冠脉微血管炎症导致了微血管功能障碍和稀疏，降低了冠脉血流储备。两者发病机制是相互补充的，均导致舒张功能不全，这是主要的病理生理机制，舒张功能不全会引起左室舒张末压（LVEDP）增加，进而表现为心衰的症状和体征。

三、诊断标准及流程

　　欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）颁布的共识建议提出了HFA-PEFF诊断流程：将HFpEF的诊断分为4个步骤。

　　第一步，初始评估：①根据患者症状、体征，有无共患疾病（如高血压、糖尿病、代谢综合征），有无引起HFpEF的危险因素，评估患者有无HFpEF可能性；②根据心电图、胸片、利钠肽、实验室检测指标、6min步行试验、心肺运动试验等初步评估患者有无HFpEF。

图1HFpEF诊断步骤

　　第二步，基于超声心动图和利钠肽的综合评估，以明确HFpEF的可能性，如图2。

图2基于超声心动图和利钠肽的HFA-PEFF评分详解

　　主要指标：2分

　　次要指标：1分

　　得分≤1分：提示低度可能性，可排除HFpEFF；

　　得分≥5分：提示高度可能性，可确诊HFpEF

　　得分2-4分：提示中度可能性，需要负荷超声检查或有创血流动力学检查进一步评估。

　　此步骤涉及三方面：第一，超声心动图功能性指标，即E/e、e、二尖瓣血流频谱（E峰、A峰、E/A、EDT）、三尖瓣反流速度（以评估肺动脉收缩压）、血流递增速度（Vp）、肺静脉血流频谱、左室长轴整体应变(GLS)、肺部超声（B线）。第二，超声心动图结构性的指标，即左心房容积指数、左心室质量指数、左室壁厚度、左室壁相对厚度等。第三，生物标记物即利钠肽评估。因此，在这三方面判断HFpEF的低、中、高可能性非常明确。如果提示HFpEF中可能性则进行第三步。斑点追踪技术研究左室长轴整体应变(GLS)是评价左心室收缩功能早期损害的指标，优于EF值，不仅能反应收缩功能，同样也可以反映舒张功能。

　　第三步，如果还未确定，则需要进一步做运动负荷超声心动图和侵入性血流动力学监测，以判断是否存在HFpEF。

　　第四步，进一步确定HFpEF的原因（常见病因和罕见原因），给予针对性治疗。肥厚型心肌病、限制型心肌病等多种心肌病归入HFpEF的病因。

　　生物标志物：B型利钠肽（BNP）和N末端B型尿肽原（NT-proBNP）血清生物标志物随着NYHA心功能分级加重和急性失代偿性心衰发生而逐渐增加。

　　在HFpEF与HFrEF鉴别诊断中，利钠肽价值相似，无法依次进行区分，但一般HFpEF患者利钠肽平均值低于HFrEF患者。利钠肽筛查和早期干预可用于预防心衰，但利钠肽变化同样可能由非心脏因素引起。利钠肽阴性常用于排除心衰的诊断。一项探讨生物标志物与心衰事项之间相关性的研究显示，多因素分析后，尿蛋白肌酐比值及利钠肽事件与HFpEF事件显著相关；另有超敏肌钙蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1及纤维蛋白原等生物标志物与HFpEF事件存在相关性。这些标志物有助于对心衰患者进行危险分层，预测再入院及死亡，并在利钠肽基础上提供心衰预后价值。

四、治疗

　　研究发现，与较慢静息心率相比，次/分的心率使左室舒张末期压明显下降（从17mmHg降至8mmHg），且收缩末期容积和心搏量也下降。因为HFpEF中左室舒张压随心率升高而显著下降，减慢静息心率很可能会增加充盈压力，对于HFpEF患者来说，左室充盈压增加显然是不利的，较快的静息心率可以使HFpEF患者血流动力学方面获益更多。LANDD、CIBIS-ELD、SWEDIC三个研究均证明β受体阻滞剂在HFpEF患者中升高利钠肽水平，且出现了非预期的心衰症状恶化。但仍有一些特定的适应证表明降低心率可能是有益的，包括防止心房颤动患者心室率过高，预防快速性心律失常，及治疗心绞痛症状，但对长期疗效的影响并不确定。就目前而言，避免在HFpEF患者中常规使用β受体阻滞剂的策略是值得　　HFpEF患者在治疗期随访1年中，大约10%会出现左室收缩功能的下降（EF50%，HFdEF），利钠肽水平的增高是HFdEF独立的预测因素。随访4年发现，HFdEF死亡率是持续HFpEF患者的2倍，HFdEF是所有心衰患者中预后最差的类型，β受体阻滞剂、ACEI/ARB及螺内酯的规范使用均不能阻止病情进展。

　　PARAGON-HF是关于沙库巴曲缬沙坦（ARNI）与缬沙坦相比较用于HFpEF疗效和安全性的研究。ARNI是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）的合剂，它既可以抑制脑啡肽酶对多种底物的降解，又拮抗了血管紧张素Ⅱ对心脏的不利作用。因此使得机体内对心脏功能有利的物质，尤其是BNP能够持续存在，发挥其促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，进而改善心脏功能。

　　研究发现，LVEF≤57%的人群使用ARNI有明显获益，而LVEF57%的人群没有明显获益。提示有收缩功能降低的心衰患者能够从ARNI中获益更大。亚组分析还发现，女性HFpEF患者能够从ARNI治疗中获益更多。

　　DAPA-HF试验是一项具有里程碑意义的3期临床试验，是第一次在HFrEF成人患者中评估钠-葡萄糖协同共转运蛋白2抑制剂心衰预后的临床试验。SGLT-2抑制剂是一种新型抗糖尿病药物，主要是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。HFrEF患者中应用SGLT-2抑制剂观察其对心衰风险影响的III期临床试验DAPA-HF研究结果显示，与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化的风险。但使用SGLT-2治疗2型糖尿病并不能逆转HFpEF患者的不良心室重构过程。SGLT-2抑制剂对HFpEF患者疗效的多项随机试验（DELIVER、PRESERVED-HF及EMPEROR-Preserved）正在进行中，我们拭目以待。

　　目前，现有的新型药物磷酸二酯酶-5抑制剂不能使HFpEF患者运动耐力或临床症状显著改善。内皮素受体抑制剂的临床研究均未取得理想结果。而可溶性鸟苷酸环化酶激动剂各剂量治疗12周未改变主要疗效指标（NT-proBNP水平及左心房容积）。

　　CHARM-Preserved、PEP-CHF、I-PRESERVE、TOPCAT等研究均未得出阳性结果。SOCRATES-PRESERVED试验显示，12周时，Vericiguat未改变NT-proBNP和LAVI，但与HFpEF患者的生活质量改善程度有关。RELAX试验显示，西地那非不改善右室功能，运动耐量或有效通气。TOPCAT研究亚组分析提示，螺内酯可降低HFpEF患者的心衰住院风险，螺内酯的临床有效性具有地域差异，未来需要更高质量、大样本随机对照研究来确认。

　　除了药物治疗外，近些年关于治疗HFpEF患者的辅助器械治疗逐渐成为研究热点。CHAMPION试验显示，CardioMEMS（心衰检测系统）可减少NYHAⅢ级患者的心衰再住院率。REDUCELAP-HF试验显示，心房内分流装置（IASD）可降低肺动脉楔压（PAWP），有利于改善HFpEF。

　　此外，PADN-5试验显示，经皮肺动脉去神经术（PADN）可显著增加混合型毛细血管前和后肺动脉高压（Cpc-PH）患者的6分钟步行距离。PADN或可通过改善肺动脉重构来改善HFpEF，相关试验正在进行中。另外，还有心脏收缩力调节装置、自膨胀弹性装置、压力反射激活治疗等。运动可改善HFpEF患者的运动耐量、QOL，与改善左房重构和左室舒张功能有关。

　　心脏运动康复治疗将在HFpEF的治疗中逐步获得肯定并发挥越来越大的作用。运动训练可以降低HFpEF患者的再入院风险，增加患者的运动耐力，显著改善患者症状，延缓心衰进程。

　　HFpEF是心力衰竭中最常见类型，目前尚无标准的治疗方案推荐，但近些年在治疗方面的研究取得了一定成果。期待不久将来，在HFpEF的发生机制、治疗靶点及管理措施等方面有更多新的突破。

作者：曾建平　朱云龙（医院）

专

家

简

介

　　曾建平,医学博士、主任医师，享受国务院特殊津贴专家，医院院长，中南大学湘雅医学医院硕士研究生导师，

　　医院管理协会副理事长，《医院》杂志常务理事，湖南省医学会常务理事，医院协会常务理事，中国远程医药健康联盟第二届理事会副理事长、中国医药信息学会心脏监护学术委员会副主任委员、中国老年学会心脑血管专业委员会委员、中华医学会心血管病代谢专业委员会委员，中国医师协会第一届心衰专业委员会委员、全国心电医联体联盟质控委员会专家，中国医促会心律与心电分会第一届全国委员。