高血压的药物治疗及其联合用药

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临床常用的降血压药物有五大类，均可作为初始治疗用药，建议根据特殊人群的类型、合并症选择针对性的药物，进行个体化治疗。

应根据血压水平和心血管风险选择初始单药或联合治疗。一般患者采用常规剂量；老年人及高龄老年人初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量。

根据需要，可考虑逐渐增加至足剂量。优先使用长效降压药物，以有效控制24小时血压，更有效预防心脑血管并发症发生。

对血压≥/mmHg、高于目标血压20/10mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗（Ⅰ，C），包括自由联合或单片复方制剂。

对血压≥/90mmHg的患者，也可起始小剂量联合治疗（Ⅰ，C）。

1降压治疗的临床试验证据

自20世纪50年代以来，在全世界范围内进行的以心脑血管并发症为主要研究目标的随机对照的降压治疗临床试验为高血压的治疗与管理建立了理论基础。这些临床试验可分为4种类型。

（1）较早期的降压治疗试验，主要研究降压治疗与安慰剂或不治疗对比，显示降压治疗可以显著降低各种类型的高血压患者发生心脑血管并发症的风险。这些研究成为治疗与管理各种类型的高血压最重要的理论基础。

（2）不同种类的药物之间进行对比的临床试验，主要探讨较新的降压药物如钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等与传统的降压药物如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等相比，结果显示降低血压是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因。药物之间的差别总体很小，但就特定并发症而言仍有差别，不同联合治疗试验结果也有差异。

（3）选择高血压患者作为研究对象的研究，通过对比强化与非强化的血压管理，寻找最佳降压治疗目标血压。

（4）选择高或中等心血管风险患者作为研究对象的研究，结果提示，在达到/90mmHg以下的目标水平后，进一步降低血压应坚持个体化原则，应充分考虑患者的疾病特征以及降压治疗方案的组成及其实施方法。我国也独立完成了一系列降压治疗临床试验，并为多个国际多中心临床试验做出贡献。较早进行的中国老年收缩期降压治疗临床试验（Syst-China以及上海（STONE）和成都（CNIT）硝苯地平降压治疗等临床试验均证实，以尼群地平、硝苯地平等CCB为基础的积极降压治疗方案可显著降低我国高血压患者脑卒中的发生与死亡率。

在此基础上，非洛地平降低并发症研究（FEVER）显示，氢氯噻嗪加非洛地平与单用氢氯噻嗪相比，尽管加用非洛地平组血压只进一步降低了4/2mmHg，但致死与非致死性脑卒中的发生降低了27%。

进一步进行FEVER试验事后分析发现，治疗后平均血压水平低于/70mmHg时，脑卒中、心脏事件和总死亡危险最低。

老年患者中SBP＜mmHg较更高的血压治疗组获益更为明显。CHIEF研究阶段报告表明，初始用小剂量氨氯地平与替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗，可明显降低高血压患者的血压水平，高血压的控制率可达80%左右，提示以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一。

我国独立完成的脑卒中后降压治疗研究（PATS）是国际上第一个较大规模的安慰剂对照的脑卒中后二级预防降压治疗临床实验，结果表明，吲达帕胺（2.5mg/d）治疗组与安慰剂组相比，血压降低了5/2mmHg，脑卒中的发生率降低了29%。

此后，我国还参加的国际合作脑卒中后降压治疗预防再发研究（PROGRESS）结果表明，培哚普利加吲达帕胺或单药治疗降低脑卒中再发危险28%，培哚普利加吲达帕胺联合降压效果优于单用培哚普利；亚组分析的结果显示，中国与日本等亚洲研究对象脑卒中风险下降的幅度更大；事后分析的结果显示，治疗后平均血压最低降至/72mmHg仍未见到J型曲线。

我国所入选的例患者进一步进行了随访观察，平均6年随访的数据证实，降压治疗显著降低脑卒中再发危险，总死亡以及心肌梗死的危险也呈下降趋势。

我国学者也参加了高龄老年高血压治疗研究（HYVET）、降压降糖治疗2型糖尿病预防血管事件的研究（ADVANCE）以及心脏结局预防评估（HOPE-3）等三个国际多中心临床试验研究。HYVET研究结果显示，在SBPmmHg以上的高龄老年（≥80岁）高血压患者中进行降压治疗，采用吲哒帕胺缓释片将SBP降低到mmHg，与安慰剂相比，可减少脑卒中与死亡危险。ADVANCE研究结果则显示，在糖尿病患者中采用低剂量培哚普利/吲达帕胺复方制剂进行降压治疗，与常规降压治疗相比，将血压降低5.6/2.2mmHg，降低到平均/75mmHg，可降低大血管和微血管联合终点事件9%。

HOPE-3研究结果则显示，坎地沙坦/氢氯噻嗪复方制剂降压治疗与安慰剂相比降低SBP/DBP6/3mmHg。SBP在.5mmHg以上，降压治疗组心血管风险显著低于安慰剂组。在SBP低于.5mmHg的患者中，积极降压治疗组心血管风险并未下降。

在美国高血压患者人群中进行的SPRINT研究入选高血压患者，进行强化降压治疗临床试验，使用多种降压治疗药物，将平均SBP降低至mmHg，与降低至mmHg相比，显著降低了各种心脑血管并发症的发生率，特别是心力衰竭的发生风险。高同型半胱氨酸血症与脑卒中风险呈正相关。

我国进行的多种维生素治疗试验、叶酸治疗试验荟萃分析以及中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）均显示，补充叶酸可降低血浆同型半胱氨酸浓度，降低脑卒中风险。但补充叶酸预防脑卒中的作用，仍需要在伴高同型半胱氨酸的高血压患者中进行多中心临床试验，进一步进行验证。

2降压药应用基本原则

（1）起始剂量：一般患者采用常规剂量；老年人及高龄老年人初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量。根据需要，可考虑逐渐增加至足剂量。

（2）长效降压药物：优先使用长效降压药物，以有效控制24小时血压，更有效预防心脑血管并发症发生。如使用中、短效制剂，则需每天2～3次给药，以达到平稳控制血压。

（3）联合治疗：对血压≥/mmHg、高于目标血压20/10mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂。对血压≥/90mmHg的患者，也可起始小剂量联合治疗。

（4）个体化治疗：根据患者合并症的不同和药物疗效及耐受性，以及患者个人意愿或长期承受能力，选择适合患者个体的降压药物。

（5）药物经济学：高血压是终生治疗，需要考虑成本/效益。

3常用降压药物的种类和作用特点

常用降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂ARB、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。

建议五大类降压药物均可作为初始和维持用药的选择，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药物。这些临床情况可称为强适应证。此外，α受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群。

（1）CCB：钙离子通道阻滞剂，发挥扩张血管降低血压的作用。包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类。众多的降压临床试验多以二氢吡啶类为研究用药，并证实可显著降低高血压患者脑卒中风险。

常见不良反应包括反射性交感神经激活导致心跳加快、面部潮红、脚踝部水肿、牙龈增生等。没有绝对禁忌证，但心动过速与心力衰竭患者应慎用。

（2）ACEI：阻断血管紧张素Ⅱ的生成发挥降压作用。大规模临床试验显示对于高血压患者有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后心功能不全、心房颤动预防、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。

最常见不良反应为干咳，多见于用药初期，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。

（3）ARB：阻断血管紧张素Ⅱ1型受体。大量临床试验显示，ARB可降低冠心病、脑卒中、外周动脉病的心血管并发症的发生率和心血管事件风险，降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。ARB尤其适用于伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠心病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者以及不能耐受ACEI的患者，并可预防心房颤动。

不良反应少见，偶有腹泻，长期应用可升高血钾。双侧肾动脉狭窄、妊娠妇女、高钾血症者禁用。

（4）利尿剂：主要通过利钠降低容量负荷而降压。主要是噻嗪类利尿剂，分为噻嗪型利尿剂（氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等）和噻嗪样利尿剂（氯噻酮和吲达帕胺）两类。PATS研究证实吲哒帕胺可明显减少脑卒中再发风险。

氢氯噻嗪与其他降压药（尤其ACEI或ARB）合用可显著增加后者的降压作用。并可对抗ABR的升高血钾作用。适用于老年、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。

（5）β受体阻滞剂：高选择性β1受体阻滞剂，因阻断β2受体而产生的不良反应较少，可降血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。尤其对伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。

二/三度房室传导阻滞、哮喘患者禁用。

（6）α受体阻滞剂：不作为高血压治疗的首选药，适用于高血压伴前列腺增生患者，也用于难治性高血压患者的治疗。开始给药应在入睡前或首次剂量减半，以预防体位性低血压发生，使用中注意测量坐、立位血压，最好使用控释制剂。体位性低血压者禁用。心力衰竭者慎用。

4降压药的联合应用

（1）联合用药的适应证：血压≥/mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危人群，往往初始治疗即需要应用2种降压药物。如血压超过/90mmHg，也可考虑初始小剂量联合降压药物治疗。如仍不能达到目标血压，可在原药基础上加量，或可能需要3种甚至4种以上降压药物。

（2）联合用药的方法：两药联合时，降压作用机制应具有互补性，同时具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。

如在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，效果可达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量倍增的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果。

（3）联合用药方案：

1）ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂：ACEI和ARB可使血钾水平略有上升，能拮抗噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂合用有协同作用，有利于改善降压效果。

2）二氢吡啶类CCB+ACEI或ARB：CCB具有直接扩张动脉的作用，ACEI或ARB既扩张动脉、又扩张静脉，故两药合用有协同降压作用。二氢吡啶类CCB常见的不良反应为踝部水肿，可被ACEI或ARB减轻或抵消。CHIEF研究表明，小剂量长效二氢吡啶类CCB+ARB用于初始治疗高血压患者，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。

3）二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂：FEVER研究证实，二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂治疗，可降低高血压患者脑卒中发生的风险。

4）二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂：CCB具有扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用。两药联合可使不良反应减轻。

（4）单片复方制剂（SPC）：是常用的一组高血压联合治疗药物。通常由不同作用机制的两种或两种以上的降压药组成。

与随机组方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。应用时注意其相应组成成分的禁忌证或可能的不良反应。我国传统的单片复方制剂：包括复方利血平（复方降压片）、复方利血平氨苯蝶啶片、珍菊降压片等，以当时常用的利血平、氢氯噻嗪、盐酸双屈嗪或可乐定为主要成分。

此类复方制剂目前仍在基层较广泛使用，尤以长效的复方利血平氨苯蝶啶片为著。新型的单片复方制剂：一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服1次，使用方便，可改善依从性。

目前我国上市的新型的单片复方制剂主要包括：ACEI+噻嗪类利尿剂，ARB+噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCB+ARB，二氢吡啶类CCB+ACEI，二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂，噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂等。

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