元年创生circRNAs的疾病应用前景

年Sanger等人在一项关于植物类病毒的研究中发现了单链和共价闭合的环状RNA分子，并将其命名为CircularRNAs（CircRNAs）。那时这一发现并未引起人们重视，更多人将目光放在线状RNA，并曾经被一度认为是错误剪切的副产物。然而从年后，随着RNA-seq技术以及数据分析技术的发展，环状RNA被发现在许多生物体内广泛分布，且具有很多生物学功能。因为这一事实，关于环状RNA的研究越来越多，环状RNA从此逐步走入了人们的视野。环状RNA是一类由特殊剪接机制形成的、缺乏游离3端和5端共价闭合的环状分子，可分为外显子环状RNA、外显子-内含子环状RNA和内含子环状RNA，转运RNA前体四类。图1：环状RNA与线状RNA的区别环状RNA在不同的物种中具有组织特异性和细胞特异性表达模式。其生物发生受特定顺式作用元件和反式作用因子调节。一些环状RNA丰度较高且进化上保守，许多环状RNA通过充当microRNA或蛋白质抑制剂(“海绵sponges”)来调节蛋白质功能或自身翻译，以担任重要的生物学功能。图2：环状RNA的作用机理不仅如此，许多研究表明，环状RNA与癌症，心血管疾病，神经系统疾病，关节炎，糖尿病及并发症等病症相关，利用环状RNA攻克上述这些疾病成是未来环状RNA研究的重点之一。环状RNA与癌症

到现在为止，越来越多的环状RNA已被发现与癌症发展中发挥着不可或缺的作用。环状RNA可引起细胞功能缺陷或异常，从而导致肿瘤的发生发展。此外，有研究表明，环状RNA还可通过多种方式引起肿瘤对放疗的抵抗效应。寻找癌症与环状RNA的联系意义巨大。

图3：该图显示了已被证实在各种类型的癌症中发挥作用的环状RNA。例如：在胶质母细胞瘤（GBM）中，共发现了个差异表达的环状RNA，而与下调环状RNA相关的富集通路共有70条。在于GMB相关的环状RNA中，circMMP9，circFOXO3，circ，circPVT1，circ，circASAP1，circ，circ，circ等环状RNA可通过多种途径和通路增加GBM细胞增殖和侵袭，而hsa_circ_，circAKT3，circ，circSMARCA5，circCDR1as，circSHPRH等环状RNA可以负向调节GBM的增殖，转移和侵袭。环状RNA可通过不同的作用途径参与GBM的发生与发展，从而影响GBM患者的预后。尽管人类对于环状RNA的研究仍旧处于刚刚起步阶段，但由于在许多癌种中，由于环状RNA具有普遍、稳定、特异等特点，可作为生物标志物进行诊断和检测。根据clinicaltrials.gov的数据，目前已在胰腺癌，胆道癌，神经胶质瘤，神经内分泌肿瘤等癌种中开展生物标志物的预防性临床，相信通过对环状RNA的更深入了解，能够将诊断途径应用于更多癌种。环状RNA与心血管疾病（CVDs）

环状RNAs对很多心血管疾病的发生、发展可能有重要的调控作用。环状RNAs与动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌肥厚、心肌纤维化、心脏功能衰退等密切相关。

例如，在一项应用基因芯片技术对54例高血压患者和54例健康对照者的血液样本中的环状RNA进行研究，发现13个下调的环状RNAs和46个上调的环状RNAs。心脏环状RNAs主要通过以下两种主要机制介导心血管疾病的发病机制环状RNAs-microRNA-mRNA轴和与蛋白质的相互作用。环状RNA可以充当miRNA“sponge海绵”，被环状RNA捕获的miRNA失去了与下游mRNA结合的能力。除了环状RNAs-microRNA-mRNA机制，环状RNAs还可以与蛋白质相互作用，对心血管疾病产生影响。如下图所示：图4：环状RNAs相关心血管疾病机制缩写:AAA，腹主动脉瘤；冠心病、冠心病；CM，心肌细胞；EH，原发性高血压；心力衰竭，心力衰竭；心肌梗塞；VEC，血管内皮细胞；VSMC，血管平滑肌细胞。目前我国对于环状RNAs的生物标志物临床研究主要集中于心血管疾病。根据clinicaltrials.gov的数据，以CircRNA为词条进行搜索，在9条临床中有6条是关于心血管疾病。环状RNA与糖尿病及并发症

有研究显示环状RNAs对二型糖尿病的发生、发展可能有重要的调控作用。多个研究表明，Circ-HIPK3在小鼠的胰岛中表达降低，导致β细胞增殖减少，胰岛素分泌下降，其机制可能是与cicrHIPK3通过竞争性吸附miR--3p、miR-29b-3p以及调控β细胞基因的表达有关，而miR--3p、miR-29b-3p可能在胰岛β细胞、发育和功能中发挥重要的作用，因此环状RNA可参与调节胰岛β细胞的功能，可能作为临床上治疗二型糖尿病的靶点。cicrHIPK3还被认为是糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变，糖尿病心脑血管疾病等并发症的优秀候选靶点。

cicrRNA-在糖尿病中小鼠心肌表达率升高，cicrRNA-可以作为“海绵体”吸附miR-并调控TGF-β1，在糖尿病小鼠心肌纤维化中起到重要作用。cicrRNA-则可吸附miR-调控TGF-β1，促进相关蛋白质合成，为糖尿病肾病提供进一步思路。环状RNA与骨关节炎

骨关节炎（OA）的发病机制尚不明确，导致缺乏有效的预防和治疗方法，目前保守治疗并不能改善疾病预后，而手术治疗费用高昂，患者承受痛苦较大。近年来越来越多的研究表明，与正常软骨相比，骨关节炎患者的软骨中circRNAs的表达量出现异常。一项研究表明，与正常关节相比，在OA软骨细胞中有个circRNAs差异表达，其中包括个上调的circRNAs和个下调的circRNAs。

已有许多研究证实circRNA参与了OA密切相关的软骨细胞EMC的降解、OA软骨细胞的增殖、凋亡和自噬、OA软骨细胞的炎症反应等，这说明circRNAs有可能作为诊断和治疗OA的新靶点，有望研发出新的治疗举措。总结

与线型RNA相比，由于没有5’端与3’端的限制，环状RNA更不容易降解，半衰期更长，稳定性更高，具有翻译多肽与蛋白的功能，同时无需核苷酸修饰，免疫原性更低，在制备方面由于少去了加帽、加尾和修饰这三个步骤，操作上相对更容易。相当于mRNA技术2.0版，在生产、递送和治疗方面更具优势。

因此尽管目前关于环状RNA与疾病的研究仍然处于起步阶段，已可作为生物标志物而用于诊断，越来越多的环状RNA初创企业如雨后春笋般涌现，我国已有30多家企业在该领域进行布局，是这一领域的有力挑战者。今年显然是环状RNA的元年，环状RNA的初创企业如OrnaTherapeutics（oRNA），Laronde（eRNA），环码生物，先后斩获大量融资并脱离隐身模式。尽管如此，想要将环状RNA用于治疗疾病，仍然面临技术迭代与对于环状RNA与疾病之间研究的更深入发展。相信随着研究的深入，更多环状RNA尚未知悉的重要生物学功能披露，能够在各研究领域发挥巨大的应用潜力。

参考文献：

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