ACC21GALACTICHF二次分

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心力衰竭（HF）是人类常见的心脏疾病，目前最常用的HF药物治疗方法主要包括神经激素阻断和增加心肌收缩力，但增加心肌收缩力的药物将同时增加心率和心肌耗氧量，并可产生显著的心律失常和低血压，从而导致更高的死亡率。Omecamtivmecarbil（OM）是一种新型选择性心肌肌球蛋白激活剂，选择性地与心肌肌球蛋白结合，增加心肌肌节功能，可提高肌凝蛋白与肌动蛋白相互作用的有效性，改善心肌收缩力。在慢性口服肌球蛋白活化以增强心力衰竭收缩力（COSMIC-HF）2期试验中，omecamtivmecarbil治疗20周可增加左心室收缩射血时间和每搏量，缩小收缩末期和舒张末期直径，降低NT-pro-BNP水平。

GALACTIC-HF试验是omecamtivmecarbil的全球临床3期试验，主要测试omecamtivmecarbil对心力衰竭和左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）小于等于35%的患者的疗效和安全性。

1.研究目的ACC.21｜GALACTIC-HF

评价基线EF对omecamtiv-mecarbil疗效的影响。

2.研究设计ACC.21｜GALACTIC-HF

2.1研究设计GALACTIC-HF是一项3期、全球、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，共纳入例有症状（NYHAII-IV级）且EF≤35%的心力衰竭患者。

2.2入排标准2.2.1主要纳入标准：慢性HF病史；NYHAⅡ-Ⅳ级；LVEF≤35%；BNP≥pg/ml或NT-proBNP≥pg/ml（心房颤动/扑动：BNP≥pg/mL或NT-proBNP≥pg/ml）；采用标准HF疗法；目前因HF住院的患者或筛查前1年内因HF至急诊科就诊或住院的患者；SBP≥85mmHg;；eGFR≥20mL/min/1.73m2。

2.2.2主要排除标准：包括目前需要机械或静脉药物治疗的血流动力学或临床不稳定，收缩压（SBP）85mmHg，估计肾小球滤过率（eGFR）20mL/min/1.73m2，近期急性冠脉综合征事件或心血管手术（包括计划手术），以及其他预期寿命小于2年或参与试验可能产生不利影响的情况。

2.3研究终点2.3.1主要终点：首次发生心衰事件或因心血管原因死亡的时间。

2.3.2次要终点：包括心血管死亡时间、KCCQ-TSS评分从基线检查到第24周的变化、首次心力衰竭住院时间以及全因死亡时间。

3.研究结果ACC.21｜GALACTIC-HF

3.1射血分数与临床结局的关系在GALACTIC-HF试验中，随着射血分数的降低，射血分数减低的心竭患者临床结局的发生率增加。安慰剂组中，EF≤22%的患者首次心衰事件或心血管死亡的主要终点的发生率为80%，（35.6/患者年），明显高于EF≥33%的患者（20/患者年）。与EF≥33%组患者相比，EF≤22%组患者的首次心衰事件发生率高达90%（28.3vs14.9/患者年），心血管死亡发生率高达68%（14.1vs8.4/患者年）（表2）。

表2.

安慰剂组患者KCCQ-TSS在第24周明显改善，其中住院患者改善更为明显，不同EF对这种临床结局无修饰作用（补充表3）。

补充表3.

3.2射血分数对OmecamtivMecarbil治疗效果的影响在整个试验人群中，Omecamtivmecarbil显著降低了首次心衰事件或心血管死亡时间（HR0.92；95%CI0.86-0.99；p=0.）（表2）。

EF对OmecamtivMecarbil的治疗效果有明显的影响作用，在进一步调整之前作为预先指定的亚组报告的所有潜在效应修饰剂后，这种显著的相互作用持续存在（p=0.）。在EF≤28%的患者中，首次心衰事件或心血管死亡时间减少16%（HR0.84，95%CI0.77-0.92；p=0.），与EF28%的患者相比无差异（HR1.04，95%CI0.94-1.16；p=0.45）。分析不同亚组EF（交互作用p=0.；表2；）对omecamtivmecarbil治疗后主要复合终点的修饰作用，发现EF23%-28%和EF≤22%两组的相对风险分别降低了15%（HR0.85；95%可信区间0.74-0.97；p=0.）和17%（HR0.83；95%可信区间0.73-0.95；p=0.），而在EF28%的两组中没有发现这种改变。

射血分数作为连续变量的分析表明，随着射血分数的降低，omecamtivmecarbil的治疗效果逐渐增强（交互作用p=0.；表2）。

在射血分数较低的安慰剂组和omecamtivmecarbil治疗组中，主要复合终点发生率的差异不成比例地增加（图1），随着射血分数的降低，omecamtivmecarbil组绝对风险降低的幅度逐渐增加（图2）。在EF≤22%的患者中，omecamtivmecarbil使每个病人年的事件绝对减少了7.4个，需要在3年内治疗11.8个病人以防止事件发生（表2），而在EF≥33%的患者中没有减少。

图1.

图2.

随着射血分数的降低，omecamtiv-mecarbil治疗作用增加。射血分数显著影响了omecamtiv-mecarbil对总心衰事件和住院的治疗效果（p分别为0.和0.；补充表4）。

补充表4.

3.3通过射血分数测定Omecamtiv-Mecarbil的其他结果和安全性尽管omecamtivmecarbil可减少心衰事件，但KCCQ-TSS评估的EF对住院或门诊受试者的症状没有一致的有益影响。在射血分数较低的患者中，omecamtivmecarbil可显著降低NT-proBNP，EF≤22%的患者中NT-proBNP降低了22%（p0.），而EF≥33%的患者中仅下降3%（p=0.54；相互作用p0.）（表3）。

表3.

Omecamtivmecarbil可使心率小幅度降低（不同EF亚组中的差异为1.1-1.9bpm），肌钙蛋白I增加（不同EF亚组中的中位数为3-5ng/L；检出限，6ng/L；参考上限，40ng/L），在不同EF亚组中无差异。与安慰剂组相比，不同EF亚组对收缩压、血清钾或肌酸无显著影响。除omecamtivmecarbil治疗组的判定卒中发生率明显降低外，omecamtivmecarbil治疗组和安慰剂治疗组的不良事件发生率也没有显著差异（表4）。

表4.

4.研究结论ACC.21｜GALACTIC-HF

在射血分数降低的患者中，随着基线EF的降低，omecamtivmecarbil疗效更显著。这些发现与药物选择性改善收缩功能的机制一致，为改善高危患者的预后提供了重要机会。

研究解读ACC.21｜GALACTIC-HF

为验证Omecamtivmecarbil是否可以减少心衰患者心衰风险和心血管死亡风险，J.R.Teerlink等启动了GALACTIC-HF随机对照研究，于年11月13日在AHA上发布。其二次分析结果由研究者于.5.16在ACC上发布。GALACTIC-HF试验是关于OM的全球临床3期试验，证明OM可改善HFrEF患者的预后，尤其是对于LVEF≤28%的患者尤为显著，但该亚组仍需后续的研究加以证实。

GALACTIC-HF试验中，心肌肌球蛋白激活剂omecamtivmecarbil可显著降低LVEF≤35%的心力衰竭患者发生首次心力衰竭事件或心血管死亡的主要复合终点。二次分析发现随着基线EF的降低，omecamtivmecarbil作用更加明显。Omecamtivmecarbil治疗对主要转归的有利影响主要是由心力衰竭事件的显著减少驱动的，射血分数是该治疗效果的一个显著修正因子。此外，omecamtivmecarbil对血压、心率、钾稳态或肾功能没有不良影响。

但该研究也存在一定局限性，研究中没有报道LVEF和心房节律之间的相互作用。考虑到左室射血分数和房性心律的相互作用，以及omecamtivmecarbil对心肌和心房收缩力的药理作用，人们可能期望在窦性心律收缩功能严重受损的患者中获得最显著的治疗效果。

以左室射血分数为连续变量，omecamtivmecarbil的治疗效果随着射血分数的降低而增加。基于GALACTIC-HF研究，射血分数≤28%的患者最有可能从这种疗法中获益，且与安慰剂相比，无不良临床后果的证据。应向左室射血分数28%的患者推荐omecamtivmecarbil，以减少心衰的住院率。OM有望为患者和医生带来新的治疗HF的手段和成为射血分数减低心衰患者的新的福音。

点评专家

ACC.21｜GALACTIC-HF

陈宝霞医院心内科主任医师，从事心血管内科专业工作20余年，曾经赴意大利费拉拉大学，西医院心力衰竭和心脏移植中心，医院贝斯以色列女执事医疗中心心力衰竭和心脏移植中心做访问学者。

研究方向：心力衰竭的早期评估和诊断，心力衰竭的预防和随访管理，超声心动图在心血管疾病中的应用

专业特长：心力衰竭患者的精准化诊断和治疗，心力衰竭的预防以及家庭关照指导，心力衰竭复杂合并症的诊治，高血压、冠心病、动脉粥样硬、心律失常等心血管常见疾病的诊治

社会兼职：中华医学会心血管病学分会预防管理学组委员，中国医师协会心血管病学分会心衰学组委员，北京市职业病诊断鉴定专家库专家，中华医学会医疗事故鉴定专家，中华临床医师杂志专家委员会委员青年委员，JournalofHypertension:OpenAccess编委会委员，《中华现代临床医学杂志》编委，北京市“阳光长城”慢病防治微博科普专家（北京市卫计委），北京市海淀区医疗事故鉴定专家

参与多项国际多中心的心力衰竭相关的临床研究，参加加国家高技术发展研究计划（计划）、国家自然科学基金、国家自然科学基金青年项目等课题研究

李医院心内科在读博士研究生，目前主要从事放射性心脏损伤相关的临床与基础研究工作。

医院心内科成立于年，是教育部重点学科和全国知名的心血管疾病诊疗、科研和教学单位。开放床位94张，心脏监护病房床位16张。是国家级冠心病介入治疗、起搏电生理和心脏康复培训基地，也是国家胸痛中心、心衰中心和房颤中心建设单位。心内科-血管医学研究所是心血管分子生物学与调节肽卫健委重点实验室（入选国家临床重点专科建设项目）和心血管受体研究北京市重点实验室。心血管内科是全国最先开展冠状动脉介入诊疗的单位之一，年在国内进行了第一例激光冠脉成形术。年冠心病介入治疗0余例，基于影像和FFR功能学评估的介入治疗及小切口分站式冠脉杂交手术国内领先。率先开展了微创心室折叠减容术和经心尖微创主动脉瓣置换术（TAVR）等新技术。

参考文献

TeerlinkJR,DiazR,FelkerGM,McMurrayJJV,MetraM,SolomonSD,Biering-S?rensenT,B?hmM,BondermanD,FangJC,LanfearDE,LundM,MomomuraS-i,OMearaE,PonikowskiP,SpinarJ,Flores-ArredondoJH,ClaggettBL,HeitnerSB,KupferS,AbbasiSA,MalikFI,onbehalfoftheGALACTIC-HFInvestigators,EffectofEjectionFractiononClinicalOut

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